尿液邻苯二甲酸酯代谢物与 COPD 之间的关系

介绍

慢性阻塞性肺病（COPD）是最常见的慢性肺部疾病之一，其全球健康负担日益加重。COPD 是全球第三大死亡原因。1，2 慢性支气管炎和肺气肿是 COPD 的两种主要表型。3 COPD 的特征是进行性气流阻塞和持续性呼吸道症状。4 气道阻塞是全球慢性阻塞性肺疾病倡议（GOLD）用于诊断 COPD 和评估疾病严重程度的标准。5，6 1秒用力呼气量（FEV1）与用力肺活量（FVC）的比值<0.7，定义为气流阻塞。7 慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者的临床症状包括咳嗽、咳痰、喘息和呼吸困难。4 长期吸烟是 COPD 的主要危险因素。然而，只有 15–20% 的吸烟者在其一生中会患上这种疾病。8 其他风险因素包括有害物质、污染物、宿主遗传因素、儿童呼吸道病毒感染、哮喘史、饮食摄入和社会剥夺。9，10

邻苯二甲酸酯是一类内分泌干扰化学物质，广泛用于各种塑料产品，包括房屋材料、食品/饮料容器、化妆品和儿童玩具。11，12 邻苯二甲酸酯与聚合物结合不牢固，因此很容易释放到周围环境中。人类通过吸入空气、皮肤接触和食物摄入等方式广泛接触大量邻苯二甲酸酯。12，十三邻苯二甲酸酯在人体内代谢为单酯，然后随尿液排出，通常通过检测尿液代谢物浓度来推断是否接触了邻苯二甲酸酯。14–16

材料和方法

研究人群和数据来源

NHANES 是美国疾病控制与预防中心为评估美国人的健康和营养状况而开展的一项全国性调查。我们的研究包括了 NHANES 项目三轮（2007-2008 年、2009-2010 年和 2011-2012 年）的数据。伦理审查委员会接受了美国国家卫生统计中心的伦理批准。所有参与者均签署了书面同意书。从 NHANES 数据库获取的所有数据均已匿名化。因此，浙江医院伦理委员会免除了本研究受试者的伦理批准和书面知情同意。

2007–2012 年 NHANES 共确定了 30,442 名个体。我们排除了缺失数据，包括年龄、性别、种族、教育、家庭收入与贫困率、婚姻状况、身体指标、FEV1、FVC、吸烟、尿邻苯二甲酸酯代谢物和呼吸道症状（咳嗽、咳痰和喘息）。C、D 或 F 质量的 FEV1 或 FVC 也被排除。最终，2023 名年龄≥40 岁的受试者被纳入我们的研究，参与者选择流程图如图所示图1。

图1 筛选过程的流程图。

缩写：NHANES，国家健康和营养检查调查；FEV1，1秒用力呼气量；FVC，用力肺活量。

研究变量

我们收集了受试者的以下数据，包括年龄、性别（女性和男性）、种族（墨西哥裔美国人、其他西班牙裔、非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人和其他种族）、教育水平（9 年级以下、9-11 年级、高中毕业、一些大学/AA 学位和大学毕业/以上）、家庭收入与贫困率（≤1、1-2、2-4 和 > 4）、婚姻状况（已婚、离婚、丧偶、分居、从未结婚和与伴侣同居）和体重指数（BMI，kg/m2）（<18.5、18.5-25、25-30 和 ≧30）。吸烟状况根据参与者对“一生中至少吸过 100 支香烟”问题的回答来定义。被医生或其他医疗保健提供者诊断为“慢性支气管炎和/或肺气肿”的受试者被认为患有 COPD。FEV1 与 FVC 的比值 < 0.7 被定义为气流阻塞。FEV1 和 FVC 是通过支气管扩张剂使用前的肺量计获得的。咳嗽的定义是根据“通常在一年中连续 3 个月或更长时间的大多数日子里咳嗽”这个问题的回答。咳痰的定义是基于“在一年中连续 3 个月或更长时间的大多数日子里咳出痰”。我们根据参与者对“过去 12 个月内胸部有哮鸣声或哨声”这个问题的回答来定义哮鸣。

尿液邻苯二甲酸酯代谢物的测量

尿液样本由美国国家环境健康中心采集并冷冻于−20°C。采用高效液相色谱-电喷雾串联质谱法（HPLC-ESI-MS/MS）定量检测尿液中邻苯二甲酸酯代谢物的浓度。低于检测限（LOD）的水平用LOD除以2的平方根来代替。所有尿液中邻苯二甲酸酯代谢物均以肌酐标准化（μg/g肌酐）。选取尿液中检出频率在60%以上的11种邻苯二甲酸代谢物，包括单羧基壬基邻苯二甲酸（MCNP）、单羧基辛基邻苯二甲酸（MCOP）、单-2-乙基-5-羧基戊基邻苯二甲酸（MECPP）、单正丁基邻苯二甲酸（MnBP）、单-3-羧基丙基邻苯二甲酸（MCPP）、单乙基邻苯二甲酸（MEP）、单-2-乙基-5-羟基己基邻苯二甲酸（MEHHP）、单-2-乙基己基邻苯二甲酸（MEHP）、单异丁基邻苯二甲酸（MiBP）、单-2-乙基-5-氧代己基邻苯二甲酸（MEOHP）、单苄基邻苯二甲酸（MBzP），将尿液中邻苯二甲酸代谢物分为三分位，以最低三分位为参考类别。

统计分析

所有数据分析均采用社会科学统计软件包 19.0 版（SPSS Inc.，美国伊利诺伊州芝加哥）进行。分类数据以数字（百分比）表示，并进行卡方检验以比较组间差异。正态分布变量以平均值±标准差（SD）表示，组间比较采用吨检验。多组比较采用单因素方差分析。采用多因素logistic回归分析探讨尿中邻苯二甲酸酯代谢物与COPD、气流阻塞和呼吸道症状的关系。调整模型的变量包括年龄、种族、性别、教育、婚姻状况、家庭收入与贫困率、BMI和吸烟。采用线性回归分析评估尿中邻苯二甲酸酯代谢物与肺功能的相关性。磷-值˂0.05被认为具有统计学意义。

结果

人口特征

我们的研究共招募了 2023 名受试者，其中包括 153 名 COPD 患者和 1870 名非 COPD 患者（表格1)。COPD组和非COPD组在年龄和婚姻状况上无明显差异。COPD组患者的FEV1（2292.0 vs 2794.6 mL）和FVC（3229.1 vs 3678.1 mL）均低于非COPD组，吸烟者比例（67.0 vs 44.1%）、气流受限（34.0 vs 17.6%）、咳嗽（27.5 vs 8.2%）、咳痰（20.3 vs 6.6%）和喘息（53.6 vs 9.8%）均高于非COPD组。两组在性别、受教育程度、民族、家庭收入与贫困比和BMI等方面均有明显差异。

表格1 患有或不患有 COPD 的美国人口的基本特征

尿液邻苯二甲酸酯代谢物与 COPD 的关系

以尿液邻苯二甲酸酯代谢物的最低三分位数为参考，MCNP 的第二个三分位数和 MEHHP 的第三个三分位数使 COPD 风险增加 1.587 [95% confidence interval (CI): 1.037–2.431; P = 0.034] 和 2.779（95% 置信区间: 1.129-6.840； P = 0.026) 倍（表 2)。 MEHP 的第三三分位数 [odds ratio (OR): 0.455; 95% CI: 0.267–0.775; P = 0.004] 和 MEOHP（OR：0.298；95% CI：0.114–0.776； P = 0.013）降低了 COPD 风险。在调整性别、年龄、种族、教育、家庭收入与贫困率、BMI、婚姻状况和吸烟状况后，这些显著差异仍然显著（磷 < 0.05）。

表 2 尿液邻苯二甲酸酯代谢物与慢性阻塞性肺疾病相关性的多元回归分析

根据性别（表 S1）和吸烟情况（表 S2）进行分层分析。与第一三分位数相比，MEHHP 的第三三分位数使 COPD 风险增加 7.080（95% CI：1.834–27.330； P = 0.005) 倍。然而，MEHHP 与女性 COPD 之间无统计学显著相关性。MEOHP 第三三分位的男性个体 COPD 患病率降低 (OR: 0.058; 95% CI = 0.012–0.294; P = 0.001）。非吸烟者中 MEHP 第三三分位的 OR 为 0.155（95% CI：0.050–0.476）（P = 0.001）。

尿液邻苯二甲酸酯代谢物与气流阻塞之间的关系

本研究纳入了 381 名患有气流阻塞的受试者和 1642 名没有气流阻塞的个体。与第一三分位数相比，MCPP 的第二和第三三分位数使气流阻塞的风险增加了 1.556（95% CI：1.154–2.099； P = 0.004) 和 1.918 (95% CI: 1.346-2.733; 磷 < 0.001) 倍，分别为 (表3)。MBzP 的第三三分位数与气流阻塞风险显著相关（OR：1.522；95% CI：1.113–2.081； P = 0.009）。MCOP 的第三三分位数使气流阻塞风险降低了 0.522（95% CI：0.368–0.741；磷 < 0.001) 倍。在调整性别、年龄、种族、教育、家庭收入与贫困率、BMI、婚姻状况和吸烟状况后，这些显著差异仍然存在 (磷 < 0.05）。

表3 尿液邻苯二甲酸酯代谢物与气流阻塞相关性的多元回归分析

尿液邻苯二甲酸酯代谢物与肺功能的关系

线性回归分析表明 FEV1 与 MECPP 呈负相关（b = −0.082，磷 < 0.001), MnBP (b = −0.149，磷 < 0.001），MEP（b = −0.126，磷 < 0.001), MEHHP (b = −0.069， P = 0.002）、MiBP（b = −0.099，磷 < 0.001)，以及 MEOHP (b = −0.089，磷 < 0.001）（表4)。FVC 和 MECPP 之间存在负相关性（b = −0.103，磷 < 0.001), MnBP (b = −0.167，磷 < 0.001），MEP（b = −0.140，磷 < 0.001), MEHHP (b = −0.084，磷 < 0.001），小血压（b = −0.127，磷 < 0.001)，以及 MEOHP (b = −0.101，磷 < 0.001）。

表4 尿液邻苯二甲酸酯代谢物与肺功能相关性的线性回归分析

尿液邻苯二甲酸酯代谢物与呼吸道症状之间的关联

讨论

结论

致谢

本研究得到浙江省医药卫生科技计划（2022KY012、2020360935）、浙江省中医药科技计划（2020ZB007）资助。

披露

作者报告称此项工作没有利益冲突。

参考

1. Holtjer JCS、Bloemsma LD、Beijers RJHCG 等。P4O2 联盟。确定 COPD 和成人哮喘的风险因素：综合综述。 欧洲呼吸评论. 2023;32(168):230009. doi:10.1183/16000617.0009-2023

2. Upadhyay P、Wu CW、Pham A 等。烟草烟雾诱发的慢性阻塞性肺病 (COPD) 的动物模型和机制。 毒理学与环境健康杂志B辑. 2023;26(5):275–305.doi:10.1080/10937404.2023.2208886

3. Islam F、Muni M、Mitra S 等。呼吸系统疾病的最新进展：膳食类胡萝卜素作为治疗选择。 生物医学药物治疗。 2022；155：113786。 doi:10.1016/j.biopha.2022.113786

4. O'Shaughnessy M, Sheils O, Baird AM. COPD 和肺癌中的肺微生物组：探索金属基药物的潜力。 国际分子科学杂志. 2023;24(15):12296. doi:10.3390/ijms241512296

5. Liu C, Li P, Zheng J, Wang Y, Wu W, Liu X. 坏死性凋亡在慢性阻塞性肺病气流受限中的作用：重点关注小气道疾病和肺气肿。 细胞死亡发现。 2022；8(1):363。 doi:10.1038/s41420-022-01154-7

6. Santus P、Radovanovic D、Pecchiari M 等。针对哮喘和 COPD 小气道进行靶向治疗的相关性。 我呼吸哪。 2020；65(9):1392–1412。 doi:10.4187/respcare.07237

7. Won HK, Song WJ, Moon SD 等。葡萄球菌肠毒素特异性 ige 致敏：老年哮喘固定气流阻塞的潜在预测因子。 过敏哮喘免疫研究。 2023;15(2):160–173。 doi:10.4168/aair.2023.15.2.160

8. 翟华，王艳，姜伟。水果和蔬菜的摄入量与慢性阻塞性肺病的风险：观察性研究的剂量反应荟萃分析。 生物医学研究国际. 2020;2020:3783481.doi:10.1155/2020/3783481

9. Bateman G, Guo-Parke H, Rodgers AM 等。气道上皮衰老是 COPD 发病的驱动机制。 生物医药. 2023;11(7):2072. doi:10.3390/biomedicines11072072

10. Beijers RJHCG、Steiner MC、Schols AMWJ。饮食和营养在 COPD 管理中的作用。 欧洲呼吸评论. 2023;32(168):230003. doi:10.1183/16000617.0003-2023

11. Xiang S, Dong J, Li X, Li C. 美国青少年尿液邻苯二甲酸酯水平和肝功能：2007-2016 年 NHANES 分析。 前线公共卫生. 2022；10：843971。doi：10.3389/fpubh.2022.843971

12. Cai S, Fan J, Ye J, Rao X, Li Y. 邻苯二甲酸酯暴露与美国成年人的非酒精性脂肪肝有关。 生态毒理学环境安全. 2021；224：112665。doi：10.1016/j.ecoenv.2021.112665

13. Yu L, Yang M, Cheng M, et al. 美国成年人口尿液邻苯二甲酸酯代谢物浓度与肝损伤标志物之间的关联。 环境国际。 2021；155：106608。 doi:10.1016/j.envint.2021.106608

14. Vogel N、Schmidt P、Lange R 等人。欧洲儿童和青少年目前接触邻苯二甲酸盐和 DINCH 的情况 – 2014 年至 2021 年 HBM4EU 联合研究的结果。 国际卫生环境健康杂志. 2023；249：114101。doi：10.1016/j.ijheh.2022.114101

15. Quirós-Alcalá L, Belz DC, Woo H, et al. 一项横断面试点研究，旨在评估邻苯二甲酸酯对慢性阻塞性肺病患者呼吸系统发病率的作用。 环境研究. 2023；225：115622。doi：10.1016/j.envres.2023.115622

16. Chen X, Tian F, Wu J, et al. 邻苯二甲酸酯与 NAFLD 和肝纤维化的关系：2017 年至 2018 年 NHANES 的一项全国代表性横断面研究。 前营养。 2022；9：1059675。 doi:10.3389/fnut.2022.1059675

17. Whyatt RM、Perzanowski MS、Just AC 等。5-11 岁内城区儿童哮喘及胎儿邻苯二甲酸盐暴露：哥伦比亚儿童环境健康队列中心。 环境健康展望. 2014;122(10):1141–1146. doi:10.1289/ehp.1307670

18. Maestre-Batlle D、Huff RD、Schwartz C 等。邻苯二甲酸二丁酯可增强过敏原引起的肺功能衰退并改变人类呼吸道免疫学。一项随机交叉研究。 美国呼吸危重护理医学杂志。 2020；202(5):672–680。 doi:10.1164/rccm.201911-2153OC

21. Mordukhovich I、Lepeule J、Coull BA、Sparrow D、Vokonas P 和 Schwartz J。氧化应激多态性对老年男性长期黑碳暴露与肺功能之间关联的影响。胸部. 2015;70(2):133–137. doi:10.1136/thoraxjnl-2014-206179

22. Park HY, Kim JH, Lim YH, Bae S, Hong YC. 基因多态性对老年人邻苯二甲酸酯暴露与肺功能关联的影响。 环境研究. 2013;122:18–24.doi:10.1016/j.envres.2012.11.004

23. Berger K, Coker E, Rauch S, 等。产前邻苯二甲酸酯、对羟基苯甲酸酯和苯酚暴露与儿童过敏和呼吸系统后果：评估化学混合物的暴露情况。 环境科学总论。 2020；725：138418。 doi:10.1016/j.scitotenv.2020.138418

24. Gascon M, Casas M, Morales E, et al. 产前接触双酚 A 和邻苯二甲酸酯与儿童呼吸道感染和过敏。 过敏临床免疫学杂志. 2015;135(2):370–378.doi:10.1016/j.jaci.2014.09.030

25. Baek HS, Won HY, Kim JH, et al. 邻苯二甲酸酯暴露与气道功能障碍之间的关系以及血清骨膜蛋白的介导作用。 小儿过敏免疫。 2021；32(8):1681–1690。 doi:10.1111/pai.13602

26. 王晓玲，吕哲，韩斌，等. 邻苯二甲酸二丁酯加重过敏性气道炎症与Nrf2介导的肥大细胞活化有关。 环境科学总论。 2021；789：148029。 doi:10.1016/j.scitotenv.2021.148029

27. 余颖，王建强。邻苯二甲酸酯暴露与肺部疾病：流行病学证据、可能机制及干预措施建议。 环境健康评论。 2022；39(1):37–45。 doi:10.1515/reveh-2022-0077

28. Atia T、Abdel-Gawad S. 接触邻苯二甲酸盐引起的肺毒性，一项实验研究。 吸入毒物. 2019;31(9–10):376–383.doi:10.1080/08958378.2019.1695025

29. Rosicarelli B、Stefanini S. DEHP 对新生大鼠肺组织学和细胞增殖的影响。 组织化学细胞生物学. 2009;131(4):491–500.doi:10.1007/s00418-008-0550-4

30. Luczka-Majérus E, Bonnomet A, Germain A, et al. 纤毛生成在 COPD 小气道中发生内在改变。 欧洲呼吸杂志. 2022;60(6):2200791. doi:10.1183/13993003.00791-2022

31. Tramontano A、Palange P. 营养状况和 COPD：对呼吸困难和运动耐受性的影响。 营养素。 2023；15(7):1786。 doi:10.3390/nu15071786

32. Booth S、Hsieh A、Mostaco-Guidolin L 等。慢性阻塞性肺病小气道疾病的单细胞图谱：一项横断面研究。 美国呼吸危重护理医学杂志. 2023;208(4):472–486. doi:10.1164/rccm.202303-0534OC

33. Coton S、Vollmer WM、Bateman E 等。阻塞性肺病研究者的负担。慢性阻塞性肺病 (COPD) 中气流阻塞的严重程度：新分类的建议。 慢性阻塞性肺疾病. 2017;14(5):469–475.doi:10.1080/15412555.2017.1339681

34. Milne S, Mannino D, Sin DD.哮喘-COPD重叠和慢性气流阻塞：定义、治疗和未解答的问题。 过敏临床免疫学杂志。 2020；8(2):483–495。 doi:10.1016/j.jaip.2019.10.044

35. 国家毒理学计划。 NTP-CERHR 专论邻苯二甲酸丁苄酯 (BBP) 对人类生殖和发育的潜在影响. 美国卫生与公众服务部国家毒理学计划；2003 年。

36. Just AC、Whyatt RM、Miller RL 等。城市人群中儿童尿液中的邻苯二甲酸酯代谢物和呼出气一氧化氮分数。 美国呼吸危重护理医学杂志. 2012;186(9):830–837. doi:10.1164/rccm.201203-0398OC

37. Ferguson KK、Loch-Caruso R、Meeker JD。尿液邻苯二甲酸酯代谢物与炎症和氧化应激生物标志物的关系：NHANES 1999–2006。 环境研究. 2011;111(5):718–726. doi:10.1016/j.envres.2011.02.002

38. Ferguson KK、Loch-Caruso R、Meeker JD。探索与尿液邻苯二甲酸酯代谢物相关的氧化应激和炎症标志物：NHANES 1999–2006。 环境科学技术。 2012;46(1):477–485。 doi:10.1021/es202340b

39. 王春伟，陈绍基，吴德伟，等。石化综合体附近居住区皮肤邻苯二甲酸酯水平对肺功能测试的影响。 环境科学与污染研究国际。 2021；28(21):27333–27344。 doi:10.1007/s11356-020-12322-6

40. Kim KN, Lee MR, Choi YH, Lee BE, Hong YC. 城市老年人口邻苯二甲酸酯暴露与肺功能下降之间的关系：一项重复测量纵向研究。 环境国际。 2018；113：177-183。 doi:10.1016/j.envint.2018.02.004

41. Lin LY, Tsai MS, Chen MH, et al. 儿童时期接触邻苯二甲酸盐与肺功能。 环境科学总论。 2018；615：1282–1289。 doi:10.1016/j.scitotenv.2017.08.318

42. 曾刚，张倩，王晓玲，吴开华。青少年尿液中邻苯二甲酸酯代谢物混合物的含量与肺功能。 环境污染. 2022；293：118595。doi：10.1016/j.envpol.2021.118595

43. Yentes JM、Sayles H、Meza J、Mannino DM、Rennard SI 和 Stergiou N. 步行异常与 COPD 有关：对 NHANES III 数据集的调查。呼吸. 2011;105(1):80–87.doi:10.1016/j.rmed.2010.06.007