开发出的潜在新冠治疗方法可能对免疫功能低下的人更好

据介绍，在治疗免疫功能低下患者的 COVID-19 时，两种抗病毒化合物的组合可能是 Paxlovid 的一种有前途的替代品 凯伦·安德森博士耶鲁大学医学院药理学以及分子生物物理学和生物化学教授。

感染 SARS-CoV-2（导致 COVID-19 的病毒）的人目前有两种获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的抗病毒治疗选择。 使用更广泛的药物是 Paxlovid，这种药物的抗病毒成分 nirmatrelvir 在减轻症状严重程度和减少住院治疗方面非常有效，安德森认为，这可能有助于挽救数千人的生命。

然而，Paxlovid 的另一种成分利托那韦可能与免疫功能低下者（尤其是接受器官移植者）服用的抗排斥药物产生负面相互作用。 这导致一些患者在服用 Paxlovid 后因药物间相互作用而因肾衰竭而住院。 与此同时，molnupiravir（另一种已获得 FDA 紧急使用授权 (EUA) 的 COVID-19 抗病毒药物）在治疗这种疾病方面的效果并不那么有效。

现在，在 4 月 15 日发表的一项研究 在 美国国家科学院院刊安德森和她在耶鲁大学的同事通过将莫努匹拉韦与他们在实验室开发的新型抗病毒化合物相结合，创造了一种无毒的潜在 Paxlovid 替代品。 耶鲁大学医学院的博士生克里斯蒂娜·帕皮尼 (Christina Papini) 和博士伊尔凡·乌拉 (Irfan Ullah) 是该论文的第一作者。 安德森与她的同事 William Jorgensen 博士和 Priti Kumar 博士是通讯作者。

研究发现，感染 SARS-CoV-2 的人源化小鼠在接受新药物组合治疗后普遍克服了这种疾病。 如果在临床研究中得到证实，这一发现可以帮助免疫功能低下的人在未来获得更好的 COVID-19 治疗。

竞相抗病毒药物

耶鲁大学目前开发新冠病毒抗病毒药物的进展始于针对艾滋病毒（艾滋病毒）的研究。 安德森和她的同事们在职业生涯中大部分时间都在使用计算和实验方法来设计更好的药物来治疗艾滋病毒。 在 2020 年 3 月封锁的第一个月期间，该团队想知道是否可以使用同样的方法来寻找针对 COVID-19 的药物。

安德森说，“当时确实没有任何疗法”可以治疗 SARS-CoV-2 感染者。 “每个人都渴望找到一些东西。”

耶鲁大学斯特林化学教授 William Jorgensen 博士使用计算方法来研究现有药物的结构是否可以作为针对 SARS-CoV-2 主要蛋白酶的起点，该蛋白酶对于病毒复制至关重要。 分析显示，FDA 批准的癫痫药物吡仑帕奈的现有化合物可以与主要蛋白酶松散地结合。 从那时起，乔根森和他的实验室改变了该化合物的化学结构，直到他们提出了最终可能在临床环境中发挥作用的临床前候选药物。

为未来的病毒性疾病做好准备

该系列的这些化合物之一是 Mpro61。 Priti Kumar 博士是内科（传染病）和微生物发病机制副教授，她和她的实验室在经过基因工程改造的小鼠中单独测试了 Mpro61 并与 Mpro61 联合使用，以复制人类最严重的新冠病例。 令人欣喜的是，研究人员发现 Mpro61 可以有效减少病毒载量。 尽管 Mpro61 有助于延长小鼠的存活时间，但大多数受感染的动物最终还是死于这种疾病。

然而，当他们将 Mpro61 与现有 EUA 批准的抗病毒药物 molnupiravir 结合使用时，这种一两拳抗病毒药物被证明非常有效——感染后 14 天后没有明显的病毒痕迹。 所有接受该药物治疗的小鼠均存活下来。 相比之下，仅接受一种抗病毒药物治疗的小鼠表现出病毒载量减少，但大多数小鼠在感染后 14 天内死亡。

这一发现表明，两种抗病毒药物的组合可以成为 Paxlovid 的一种有前途的替代品，且副作用有限。 但这款药物是否进入下一步临床试验可能取决于制药行业是否有兴趣。 “问题是人们的注意力从新冠病毒上转移了，”安德森说。 “他们可能不再认为这是一个问题。”

然而，新的新冠病毒变种不断出现，这种疾病对于免疫功能低下的人来说仍然特别危险。 即使有了疫苗，如今死于 COVID-19 的人数仍多于死于流感的人数。 因此，一种更有效的莫努匹拉韦替代品对于治疗感染该疾病的免疫功能低下的人可能很重要。

其他测试表明，Mpro61 可能能有效减少另一种冠状病毒（称为 SARS-CoV-1）的病毒载量，这种冠状病毒引起呼吸道疾病 SARS，并从 2002 年开始在亚洲大部分地区传播，导致 900 多人死亡。 安德森说，鉴于冠状病毒是新疾病的温床，货架上有一种可用于该家族新出现病原体的药物可能会很有用。

“我们措手不及 [the COVID- 19] 流行病意味着拥有有效的东西，”她说。 “这项工作可能会让我们在未来的流行病中向前迈出一步。”

参考文献：Papini C、Ullah I、Ranjan AP 等人。 使用计算设计的 M pro 抑制剂作为 Paxlovid 的协同组合方案替代方案的概念验证研究。 美国国家科学院院刊。 2024；121(17)：e2320713121。 土井： 10.1073/pnas.2320713121