异染性脑白质营养不良的新基因疗法在小鼠中被证明有效

异染性脑白质营养不良是一种罕见的遗传性疾病，主要影响幼儿，导致严重的神经系统症状，并伴有运动和智力能力的丧失。 在巴黎脑研究所，Françoise Piguet 和她的同事开发了一种基因疗法，能够纠正在该疾病中观察到的主要异常现象：大脑和脊髓中硫苷脂的积累。 对小鼠有效，如下所示 结果 该技术发表在《分子治疗—方法与临床开发》上，为临床试验铺平了道路。

异染性脑白质营养不良影响每 10 万人中的 1 至 9 人，主要表现在儿童期和青少年期，其中 10% 至 20% 的病例发生在成年期。 这种疾病是遗传性的，但需要父母双方都携带突变的 ARSA 基因，该基因控制芳基硫酸酯酶 A 的产生。

体内这种酶的消耗会导致中枢神经系统、周围神经、肾脏和胆囊的白质中特定脂质（硫苷脂）的异常积累。

结果呢？ 确保大脑和脊髓中神经信号正常传导的髓鞘缺失，以及损害神经细胞的急性炎症反应。 结果，患者会出现严重的衰弱症状，如运动、视力和听力障碍、智力下降和表达困难。

异染性脑白质营养不良在儿童中进展特别迅速，并导致过早死亡，因此迫切需要开发有效的治疗方法。

研究人员 Françoise Piguet 表示：“对于这些已经出现症状的年轻患者来说，基因疗法（包括使用无害的病毒将健康基因注入体内）是一种非常有前途的延缓或阻止疾病进展的方法。”巴黎大脑研究所 Genov 创新和技术开发部门负责人解释道。

“这项技术使得神经细胞表达所缺乏的蛋白质成为可能——在这种情况下，是芳基硫酸酯酶 A。” 然而，要使体内基因治疗有效，必须克服一个关键的限制：允许遗传物质穿过血脑屏障，从而防止血液中循环的不需要的物质到达大脑。

解决血脑屏障

在他们的研究中，Françoise Piguet 和她的团队选择了一种特定类型的“腺相关”病毒 (AAVPHP.eB)，其特性使其能够轻松穿过这一屏障，并且对身体无害。 研究人员将其用作载体（或载体），将功能性 ARSA 基因的副本携带到缺乏该基因的小鼠大脑中。

“我们将药物基因注射给六个月大的小鼠，然后注射给症状更严重的九个月大的小鼠，”Françoise Piguet 补充道。 “然后在每次注射后三个月和六个月评估治疗效果。”

研究人员的结果非常令人鼓舞。 健康的基因成功传播到目标神经元群体，目标神经元群体开始分泌珍贵的酶并纠正附近细胞（包括产生髓磷脂的少突胶质细胞）的活性。 结果？ 脑硫脂水平恢复正常，大脑和脊髓的神经炎症显着减少，即使在患有更严重疾病的九个月大的小鼠中也是如此。

研究人员总结道：“这些数据足够可靠，我们现在可以评估灵长类动物的治疗方法，以便稍后组织人体临床试验。” “异染性脑白质营养不良在幼儿中迅速发病，基因治疗必须几乎立即阻止脑硫苷脂的异常积累。我们所有的努力都致力于实现这一目标。”