拉伦综合症：预防癌症和心脏病的罕见突变之谜科学

对厄瓜多尔患有一种罕见疾病拉伦综合症的家庭的研究刚刚表明，基因突变可以保护他们免受心血管疾病的侵害。 负责这项工作的人相信，有可能寻找一种药物或饮食来模拟观察到的有益效果，以对抗普通人群中与衰老相关的疾病，例如癌症。

1987 年，厄瓜多尔内分泌学家海梅·格瓦拉-阿吉雷 (Jaime Guevara-Aguirre) 开始治疗居住在该国南部靠近秘鲁边境的洛哈省 (Loja) 和埃尔奥罗省 (El Oro) 偏远城镇的拉伦综合征患者。 该疾病的特征是生长激素受体基因发生突变，导致侏儒症。 佩戴者身高不超过一米半。 原因是在构成人类基因组的 30 亿个字母的长序列中，单个生化字母（G 而不是 A）发生了突变。 在这些社区中，同族通婚很常见，这有利于该综合征的传播。 即使在今天，这些城镇的居民仍在生孩子，但不知道他们是否会与拉伦一起出生。 在这些社区的家庭照片中，可以看到受影响的父母和他们10岁左右的孩子，孩子已经比他们高了。

在基多举行的电话会议上，格瓦拉-阿吉雷为防止该国因停电而导致通讯中断而致歉，该国陷入了暴力和不稳定的恶性循环。 “1987 年，我父亲的四轮驱动车要花两天时间才能到达这些城镇，有些还需要步行两三个小时。 那是一个非常偏远的地区，但病人很有趣，”旧金山基多大学的格瓦拉-阿吉雷回忆道。 自那时起，他已诊断出约 100 名受影响者，约占全世界人数的三分之一。

经过二十年的随访，医生观察到一个神秘的模式：拉伦的携带者几乎没有任何癌症或糖尿病，而他们表面上健康的亲属患这些疾病的频率与其他厄瓜多尔人相同。 医生推测拉伦的突变可以预防与衰老相关的疾病。 这个话题引起了南加州大学生物化学家 Valter Longo 的注意，他致力于寻找能够阻止慢性疾病的饮食。

2011年，他们发现受拉伦影响的人产生的IGF-1减少了，IGF-1是一种对儿童生长至关重要的蛋白质，但在成人中也会促进不受控制的癌细胞增殖。 在实验室研究中，这种蛋白质水平较低的小鼠寿命延长了 40%，患肿瘤的情况也更少，而且看起来比正常小鼠要小。

2017 年，这两位研究人员发表了另一项研究，指出这种突变还可以预防神经退行性疾病。 尽管受影响的人很少能活到 80 岁以上，但在确诊的人中，没有出现阿尔茨海默病病例 没有痴呆症。 虽然许多没有突变的亲属都患有和死于与衰老相关的疾病，但受这种综合症影响的人主要死于事故或酗酒，这在这些安第斯社区很常见。

在他们的新工作中，研究人员假设拉伦突变也对心血管疾病具有保护作用。 他们研究了 21 名患有这种综合症的男性和 23 名未受影响的亲属。 携带者的血糖水平和血压较低。 根据发表在该杂志上的这项研究，尽管他们的“坏”低密度脂蛋白胆固醇水平很高，但动脉硬化斑块却少得多。 专业杂志 和。

“这是所有研究中最重要的，”隆戈强调。 “怀疑论者认为这些人最常见的死亡原因是心脏问题，但我们证明事实并非如此，”他补充道。 许多接受研究的患者都超重或肥胖，并且生活方式不佳，大量吸烟和酗酒。 这位意大利裔美国生物化学家强调说：“最糟糕的是，我们看到他们中的一些人明白，他们可以做任何他们想做的事情，因为他们受到保护，但事实显然并非如此。”他曾“数十次访问过厄瓜多尔的这些村庄”。次”。

Longo 强调，他自己设计的模仿禁食的饮食可以降低循环中的 IGF-1 水平，这可能是在动物和拉伦患者中观察到的有益效果的原因。 该研究的另一位作者、来自美国俄亥俄大学的约翰·科普奇克 (John Kopchick) 发现，几种阻断生长激素受体的分子可以减缓小鼠和人类乳腺癌细胞中的肿瘤进展，并提高传统疗法的有效性。治疗。 其中一个分子是培维索孟（Pegvisomant），这是一种已获批准的药物，由跨国公司辉瑞公司生产，用于治疗肢端肥大症，这是一种导致面部和四肢过度生长的激素失衡。

1966 年，以色列医生 Zvi Laron 在来自也门的高度近亲犹太家庭中发现了这种综合症。 2013年，一项基因研究指出，这种突变可能起源于西班牙和葡萄牙的塞法迪犹太人，他们在15世纪逃离宗教裁判所，并在厄瓜多尔、智利和巴西建立了小社区。 这位科学家、特拉维夫大学名誉教授解释说，有 17 种不同的突变会导致拉伦综合症，其中一种突变到达了美国。 近年来，他发表了几项研究，重点关注如何在这些患者身上复制他所看到的癌症保护作用。 这位科学家认为，在厄瓜多尔看到的结果不能一概而论。 “在我们对 76 名个体进行多年跟踪的队列中，我们发现大多数老年和肥胖患者出现胰岛素抵抗，三名男性和八名女性患有糖尿病，”但其中只有一名具有相同的突变。 他详细介绍说，比厄瓜多尔人还要多。 他的下一个科学目标是计算世界各地实际上有多少人患有这种疾病。 “可能有超过 500 例，但在许多国家，他们从未被诊断出来，”他在特拉维夫的电话中强调说。

拉伦综合症是隐性的，这意味着你必须继承该基因的两个突变副本，一个来自父亲，一个来自母亲，才会患有这种疾病。 一个患有这种综合症的人有可能生出健康的孩子，两个外表正常的人也有可能携带这种突变并生出患有这种综合症的孩子。 格瓦拉-阿吉雷承认，“这是一场基因彩票”，由于近亲繁殖而放大。

医生证明，从小就服用重组IGF-1蛋白可以缓解侏儒症。 此外，自1992年以来，他一直试图建立一个“大规模”基因诊断系统，让这些居民知道他们的伴侣是否是突变携带者，但这尚未完成。 “这是一种简单且廉价的干预措施，但由于当局的无知，它尚未实现，”她说。

格瓦拉-阿吉雷现在的目标是确定突变携带者是否比他们的兄弟姐妹和其他亲戚活得更长。 “我的感觉是肯定的，但必须得到证实。 问题是这个地区是由缉毒游击队控制的，”她感叹道。

2011 年，CS​​IC 研究员 Alejandro Martín-Montalvo 与 Longo 和 Guevara-Aguirre 合作开展了关于 Laron 与癌症的研究。研究人员认为“这项新工作是一项进步，因为它表明这些人并不像人们想象的那样容易出现心脏衰竭”到目前为止。” “此外，它还开辟了一条可能的新研究路线，探讨如何将这些好处转移给普通大众，”他补充道。

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