有希望的数据展示了 BET 抑制的潜力

维恩疗法 最近提交的临床前和 1b 期数据证明了非节段性白癜风的前景 皮肤病学研究学会年会 上周末在德克萨斯州达拉斯。

VYNE 首席科学官 Iain Stuart 博士最近与 皮肤科时代 讨论 VYN201 等 BET 抑制剂在白癜风治疗领域的潜力。

“多年来，这种疾病状态的需求明显未得到满足。在新疗法方面，它一直被业界忽视，甚至现在正在出现的疗法都是基于一种药理学，”斯图尔特说。 “我们认为这是不可接受的。我们认为 BET 抑制的潜力可能非常广泛，不仅适用于白癜风，还适用于所有皮肤病和免疫疾病。事实上，我们已经展示了自身免疫性疾病的第一个临床数据集，而且碰巧是白癜风，特别令人鼓舞。”

脚本

伊恩·斯图尔特博士： 大家好，我是伊恩·斯图尔特博士。 我是 VYNE Therapeutics 的首席科学官。

皮肤病学时报：VYN201 是什么？它的作用机制是什么？它与现有的白癜风疗法相比如何？

斯图尔特： 因此，VYNE 的抑制平台实际上有 2 个垂直领域：VYN201 和 VYN202。 VYN201 是一种局部给药的泛溴结构域和末端抑制剂。 它是一个小分子。 VYN202 是 BD2 选择性 溴结构域和末端外抑制剂。

BET 蛋白通过一种称为表观遗传相互作用的现象在基因转录调节中发挥关键作用。 现在，这确实是一门从肿瘤学的大量工作中发展而来的科学。 表观遗传相互作用可以通过读者、作家和橡皮擦来观察。 布罗莫结构域和末端外蛋白可识别伸出结构染色质阵列和细胞核的乙酰化赖氨酸。 显然，我们关注的是信号或异常炎症信号，以及 B 细胞和 T 细胞。 但从根本上来说，这是关键机制。

作为表观遗传读者，他们实际上招募转录因子，帮助构建特定蛋白质的所谓转录本的过程。 显然，我们对炎症蛋白感兴趣，以及它如何最终转化为附属外源蛋白。 这实际上不仅直接适用于肿瘤学，而且也适用于自身免疫性疾病。 这确实是我们与任何其他正在研究 BET 抑制剂的公司截然不同的地方。 如果您想专门研究 BET 抑制剂在免疫炎症性疾病和促纤维化疾病中的效用。

VYN201本身被称为软药。 我们特别选择了具有非常高首过代谢率的分子，因此任何穿过皮肤的物质； VYN201 局部涂抹。 我们还提供关节注射剂型和吸入剂型的配方。 任何通过皮肤的物质都会通过肝脏迅速解毒。 BET 抑制剂的获益-风险状况显然有望得到显着改善。

至于白癜风中正在研究的其他机制，它们主要都是围绕 JAK 抑制建立的。 JAK-STAT 通路显然在皮肤病学和各种专业领域中非常成熟。 但在大多数情况下，大多数药物和早期开发计划都是基于 JAK 抑制。

Dermatology Times：1期和临床前数据如何支持VYN201的开发？

斯图尔特： 这是一个很好的问题。 我们在 SID 上发表了两篇论文：一篇临床前论文和一篇临床论文。 这篇临床前论文确实关注了对白癜风发病机制至关重要的某些细胞过程。 白癜风是一种 CD 阳性 T 细胞行为的疾病。 CD T 细胞在白癜风患者的皮肤中迅速增殖，并准备好攻击黑色素细胞。 黑素细胞显然是产生黑色素并赋予我们颜色和色素的细胞。

我们在临床前研究中发现，与另一种 JAK 抑制剂鲁索替尼相比，VYN201 在体外测试中在阻止这种扩张方面非常出色。我们还发现，所谓的黑素细胞学的体外模型，这是基于人类重组重组表皮，我们实际上可以诱导颜色的丧失。我们还发现基质金属蛋白酶 MMP-9 减少。MMP-9 被认为是白癜风的关键
致病分子通过分离或基本上破坏位于皮肤表皮和真皮交界处的黑素细胞来驱动皮肤色素脱失。 发生的情况是，这种脱离导致黑素细胞向上漂移穿过皮肤并丢失。 这就是为什么当你看到白癜风患者时，他们最容易失去色素的区域是嘴周围、眼睛、腋窝、腹股沟、手背、脚背、皮肤摩擦或人们抓挠的任何地方，因为黑素细胞实际上会漂移到表面并最后进行机械过程。 看到我们可以减少这个关键标记，真是令人欣慰。 相应地，E-钙粘蛋白（E-cadherin）是一种将黑色素细胞和角质形成细胞结合在一起的蛋白质，我们实际上也可以防止这种损失。

此外，在临床前论文中，我们展示了 VYN201 有可能操作白癜风中功能失调的关键过程。该过程或通路在白癜风患者中显著下调，而它实际上是让黑色素细胞分化并开始产生黑色素或黑色素生成的关键。我们实际上也看到了一些上调。所以这是来自临床前论文的一些数据。

在临床论文中，我们总结了 VYN201 开放标签 1b 期研究的关键数据，在该研究中，我们正在治疗非节段性白癜风患者。 那是每天一次的治疗，为期 16 周。 这是一项开放标签试验。 显然，这是一项 1 期研究，主要目标是安全性、耐受性和药代动力学。 我们治疗了 3 个队列中的多达 29 名患者，并分别治疗了 0.5%、1% 和 2% 的局部药物，因此我们实际上看到了面部白癜风的一些实质性改善。 我们确实用它作为我们的主要终点。 它被称为 F-VASI，即面部白癜风面积和严重程度指数。 我们还看到 1% 和 2% 的队列有很大的改善，并且起效非常快，这是特别令人鼓舞的，特别是当白癜风研究需要很长时间才能看到真正的恢复和色素沉着时。 这是治疗白癜风患者的挑战之一。

在 16 周时间点，我们发现最高剂量 2% 的改善达到了 39%。 我们还看到了一些非常健康的运动和非面部区域的一些关键生物标志物。 我们对身体其他部位的病变进行了活检。 再次，这有助于支持 VYN201 可能支持该通路恢复的假设。

我们还看到 MMP-9 显着减少，这正是我们在临床前研究中看到的。 同样，这确实支持抗炎机制，但也可能支持更积极主动的方法，让黑色素细胞在皮肤中恢复。 所以我们对此非常满意。

该研究的安全性非常令人鼓舞。 显然，每日一次的治疗仅需16周。 我们将继续该开发计划，但至今仍令人鼓舞。

皮肤病学时报：这些结果如何为未来涉及 VYN201 的临床试验提供指导？

斯图尔特： 我们当然认为数据支持进步。 正如我之前所说，VYN201 是一种非常差异化的疗法。 目前正在开发的绝大多数白癜风药物都是 JAK 抑制剂，并配备了与此类分子相关的所有相关安全预防措施。 一般来说，白癜风有巨大的未满足需求，并且在治疗领域内，基本上没有区别。 我们确实认为这里有 VYN201 的空间。

特别令人鼓舞的是，1b 期的数据集是 BET 抑制剂在任何自身免疫性疾病中的首次临床演示，这非常令人鼓舞。 我们假设 BET 是免疫生物学中一个关键的潜在新靶点，这对我们来说尤其令人鼓舞，并且在临床中看到这一点也非常有支持性。 本季度我们很快就会进入非节段性白癜风的 2b 期研究。

2b 试验将在 4 个组中招募多达 160 名患者，其中包括所谓的活动性疾病患者和疾病稳定患者。 我们将评估 VYN201 作为 1%、2% 和 3% 浓度强度的局部凝胶。 最初，在双盲庄园中进行长达 24 周的治疗，然后一旦到达 24 周的时间点，接受该载体（有时称为安慰剂）的患者将被重新随机分配到 1%、2% 或 3 % 继续治疗 6 个月，总共 1 年的治疗。 我们预计将于 2025 年宣读该研究的第一部分。

我认为这里的关键是我们听到了您的声音。 我们听说，这种疾病状态多年来一直有明显的未满足的需求。 在新疗法方面，它一直被业界忽视，甚至现在正在出现的疗法都是基于一种药理学。 我们认为这是不可接受的。 我们认为 BET 抑制的潜力可能非常广泛，不仅适用于白癜风，还适用于所有皮肤病和免疫疾病。 我们展示了第一个自身免疫性疾病的临床数据集，而且恰好是白癜风，这一事实尤其令人鼓舞。 我们期待继续该计划，并让皮肤科界参与 VYN201 的后续步骤。

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