研究表明压力和衰老造成的肝损伤可能是可逆的

在利用小鼠和人类肝脏组织进行的实验中，研究人员确定了衰老过程如何促使某些肝细胞死亡。然后他们能够使用一种研究药物逆转动物体内的这一过程。

该研究结果发表在期刊上 自然老化，为数百万患有一定程度肝损伤的人们带来了希望——由于高胆固醇、肥胖、糖尿病或其他因素造成的代谢压力，他们的肝脏基本上已经老化。

“我们的研究表明，衰老至少是部分可逆的，”资深作者、杜克大学医学院 Florence McAlister 杰出医学教授 Anna Mae Diehl 医学博士说。“你永远不会因为太老而无法变得更好。”

Diehl 及其同事着手研究非酒精性肝病如何发展为一种名为肝硬化的严重疾病，这种疾病会导致器官衰竭。对于被诊断患有非酒精性肝病（又称代谢功能障碍相关脂肪肝病，简称 MASLD）的人来说，衰老是肝硬化的一个关键风险因素。全球三分之一的成年人患有这种疾病。

通过研究小鼠的肝脏，研究人员发现了一种与老年肝脏不同的遗传特征。与年轻肝脏相比，老年肝脏中有大量基因被激活，导致肝细胞（肝脏的主要功能细胞）退化。

“我们发现衰老会促进肝细胞发生一种名为铁死亡的程序性细胞死亡，这种细胞死亡依赖于铁，”迪尔说。“代谢压力源会加剧这种死亡程序，增加肝脏损伤。”

研究人员利用衰老肝脏的基因特征对人类肝脏组织进行了分析，发现被诊断为肥胖和MASLD的人的肝脏带有这种特征，并且病情越严重，信号越强。

重要的是，MASLD 患者肝脏中的关键基因高度活跃，通过铁死亡促进细胞死亡。这为研究人员提供了明确的目标。

“我们可以采取一些措施来阻止这种情况发生，”迪尔说。

研究人员再次将研究对象转向小鼠，给年轻和年老的小鼠喂食导致它们患上 MASLD 的食物。然后，他们给其中一半小鼠喂食安慰剂，给另一半小鼠喂食一种名为 Ferrostatin-1 的药物，这种药物可以抑制细胞死亡途径。

治疗后分析发现，接受 Ferrostatin-1 治疗的动物的肝脏在生物学上看起来就像年轻、健康的肝脏——即使是那些保持致病饮食的老年动物的肝脏也是如此。

“这对我们所有人来说都是充满希望的，”迪尔说。“这就像是让老老鼠吃汉堡包和炸薯条，然后我们让它们的肝脏变成吃汉堡包和炸薯条的青少年的肝脏。”

Diehl 表示，研究小组还研究了肝脏中的铁死亡过程如何影响其他器官的功能，这些器官通常会随着 MASLD 的进展而受损。遗传特征能够区分患病和健康的心脏、肾脏和胰腺，这表明受损的肝脏会放大其他组织中的铁死亡压力。

迪尔说：“总之，我们已经证明，衰老会通过产生铁光应激而加剧非酒精性肝病，通过减少这种影响，我们可以逆转损害。”

除 Diehl 外，研究作者还包括 Kuo Du、Liuyang Wang、Ji Hye Jun、Rajesh K. Dutta、Raquel Maeso-Díaz、Seh Hoon Oh 和 Dennis C. Ko。

该研究获得了 2021 年 AASLD 巅峰奖、美国国立卫生研究院（R01 AA010154、R01 DK077794、R56 DK134334）和勃林格殷格翰制药公司的资助。