神经退行性疾病背后的能量衰竭

确定轴突线粒体耗竭如何破坏自噬的关键途径。

东京都立大学的研究人员发现了蛋白质如何在神经元中异常聚集，这是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的一个特征。 他们利用果蝇来证明轴突中线粒体的消耗可以直接导致蛋白质积累。 同时，还发现了显着大量的一种名为 eIF2β 的蛋白质。 将水平恢复到正常会导致蛋白质回收的恢复。 这些发现有望为神经退行性疾病提供新的治疗方法。

细胞工厂：蛋白质生产和分解

我们体内的每个细胞都是一个忙碌的工厂，蛋白质不断地被生产和分解。 生产或回收阶段的任何变化或失误都可能导致严重的疾病。 例如，已知阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 等神经退行性疾病会伴随神经元中蛋白质的异常积聚。 然而，这种积累背后的触发因素仍然未知。

随着轴突线粒体的丢失，eIF2 亚基发生变化，这会阻碍翻译和自噬，并导致细胞中蛋白质的积累。 图片来源：东京都立大学

利用果蝇进行研究

由东京都立大学安藤佳苗副教授领导的一个研究小组一直试图通过研究果蝇来确定蛋白质异常积累的原因，果蝇是一种普遍研究的模式生物，与人类生理学有许多关键相似之处。

他们关注的是轴突中线粒体的存在，轴突是一种长卷须状的附属物，从神经元中伸出，形成必要的连接，使信号在我们的大脑内传输。 众所周知，轴突中的线粒体水平会随着年龄的增长以及神经退行性疾病的进展而下降。

关于线粒体消耗和蛋白质积累的发现

现在，研究小组发现轴突中线粒体的消耗对蛋白质的积累有直接影响。 他们利用基因改造来抑制米尔顿的产生，米尔顿是线粒体沿轴突运输的关键蛋白质。

研究发现，这导致果蝇神经元中蛋白质含量异常，这是细胞自噬（细胞中蛋白质回收）崩溃的结果。

通过蛋白质组学分析，他们能够识别 eIF2β 的显着上调，eIF2β 是 eIF2 蛋白复合物的关键亚基，负责启动蛋白质产生（或翻译）。 eIF2α 亚基也被发现经过化学修饰。 这两个问题都阻碍了 eIF2 的健康发挥。

对神经退行性疾病治疗的影响

重要的是，通过人为抑制 eIF2β 的水平，研究小组发现他们可以恢复丢失的自噬，并恢复一些因轴突线粒体丢失而受损的神经元功能。 这不仅表明轴突中线粒体的消耗会导致蛋白质异常积累，而且这是通过 eIF2β 的上调而发生的。

随着人口老龄化和神经退行性疾病患病率的持续增加，该团队的研究结果为开发治疗这些严重疾病的疗法迈出了至关重要的一步。

参考文献：“线粒体的轴突分布通过 eIF2β 在衰老过程中维持神经元自噬”作者：Kanako Shinno、Yuri Miura、Koichi M. Iijima、Emiko Suzuki 和 Kanae Ando，2024 年 3 月 25 日， 电子生活。
DOI：10.7554/eLife.95576.1

这项工作得到了笹川科学研究补助金 (2021-4087)、武田科学基金会、Hoansha 基金会补助金、日本老龄化与健康基金会和诺华科学促进基金会（日本）的研究奖的支持，具有挑战性的研究科学研究补助金（探索性） [JSPS KAKENHI Grant Number 19K21593]NIG-JOINT（国家遗传学研究所，71A2018，25A2019）和 TMU 社会参与战略研究基金。