科学家追踪癌细胞起源的“加倍”

约翰霍普金斯大学医学科学家通过研究人类乳腺和肺细胞，表示他们已经绘制出一条分子途径，可以引诱细胞走上一条危险的道路，即多次复制其基因组，这是癌细胞的一个标志。

这项研究结果于 5 月 3 日发表在《科学》杂志上，揭示了当一组分子和酶触发并调节所谓的“细胞周期”（从细胞的遗传物质中制造新细胞的重复过程）时会出现什么问题。

研究人员表示，这些发现可用于开发中断细胞周期障碍的疗法，并有可能阻止癌症的生长。

为了进行复制，细胞遵循有序的程序，首先复制整个基因组，然后分离基因组副本，最后将复制的 DNA 均匀地分配到两个“子”细胞中。

人类细胞每条染色体有 23 对——一半来自母亲，一半来自父亲，包括性染色体 X 和 Y——总共 46 对，但已知癌细胞会经历一个数量翻倍的中间状态——92 条染色体。 这是如何发生的一直是个谜。

“癌症领域科学家们一直面临的一个问题是：癌细胞基因组为何变得如此糟糕？” 约翰霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传学副教授 Sergi Regot 博士说。 “我们的研究挑战了细胞周期的基础知识，并使我们重新评估关于细胞周期如何调控的想法。”

雷戈特说，复制基因组后受到压力的细胞可能会进入休眠或衰老阶段，并错误地冒着再次复制基因组的风险。

一般来说，这些休眠细胞最终会在被“识别”为有缺陷后被免疫系统清除。 然而，有时，尤其是随着人类年龄的增长，免疫系统无法清除细胞。 如果这些异常细胞独自在体内徘徊，就会再次复制它们的基因组，在下一次分裂时重新调整染色体，癌症就会开始生长。

为了确定细胞周期中出错的分子途径的细节，雷格特和约翰·霍普金斯大学研究小组的研究生研究助理康纳·麦肯尼将重点放在乳腺导管和肺组织上的人类细胞上。 原因是：这些细胞通常比体内其他细胞分裂得更快，从而增加了观察细胞周期的机会。

雷戈特的实验室专门对单个细胞进行成像，使其特别适合发现极少数未进入休眠阶段并继续复制其基因组的细胞。

在这项新研究中，研究小组仔细检查了数千张单细胞分裂过程中的图像。 研究人员开发了发光生物传感器来标记称为细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的细胞酶，这种酶因其在调节细胞周期中的作用而闻名。

他们发现多种 CDK 在细胞周期的不同时间激活。 当细胞暴露于环境压力源（例如破坏蛋白质产生的药物、紫外线辐射或所谓的渗透压（细胞周围水压的突然变化））后，研究人员发现 CDK 4 和 CDK 6 活性下降。

然后，五到六小时后，当细胞开始准备分裂时，CDK 2 也受到抑制。 此时，一种称为后期促进复合物 (APC) 的蛋白质复合物在细胞分裂和分裂（称为有丝分裂的步骤）之前的阶段被激活。

“在研究的压力环境中，APC 激活发生在有丝分裂之前，而通常已知它仅在有丝分裂期间激活，”Regot 说。

当暴露于任何环境压力源时，大约 90% 的乳腺和肺细胞离开细胞周期并进入安静状态。

在他们的实验细胞中，并非所有细胞都安静下来。

研究小组观察到大约 5% 到 10% 的乳腺和肺细胞返回细胞周期，再次分裂染色体。

通过另一系列的实验，研究小组将所谓的应激激活蛋白激酶活性的增加与一小部分绕过安静阶段并继续使基因组翻倍的细胞联系起来。

Regot 表示，目前正在进行临床试验，用阻断 CDK 的药物来测试 DNA 损伤剂。 雷戈特说：“药物组合可能会刺激一些癌细胞将其基因组复制两次，并产生异质性，最终产生耐药性。”

Regot 说：“可能有一些药物可以阻止 APC 在有丝分裂前激活，从而防止癌细胞复制其基因组两次并阻止肿瘤阶段进展。”

麦肯尼 C、伦德纳 Y、祖尼加战士 A、辛哈 N、韦雷斯科 B、艾金 TJ、雷戈特 S。
G2 停滞期间需要 CDK4/6 活性，以防止应激诱导的内复制。
科学。 2024 年 5 月 3 日；384(6695)：eadi2421。 土井： 10.1126/科学.adi2421