第三代 ALK TKI 的 CNS 活性对 NSCLC 治疗的影响

案例摘要

一名 53 岁的亚裔美国女性向其初级保健医生求诊，抱怨自己持续咳嗽，咳血量少，深吸气时胸部不适。​她否认发烧、盗汗、头痛或近期上呼吸道感染。​她从不吸烟，也没有恶性肿瘤家族史。

胸部 X 光检查显示右上叶不透明，纵隔肿大。她被转诊至胸部肿瘤科进行进一步检查。胸部、腹部和盆腔 CT 检查显示右上叶有多个周围结节，最大结节直径为 3.7 厘米 ´ 3.4 厘米，同侧纵隔淋巴结肿大，大小不一，在 2.2 厘米至 2.8 厘米之间。没有证据表明肝脏受累。

脑部增强分期 MRI 显示顶叶（2.6 厘米）和额叶（1.2 厘米）内有隐匿性颅内病变。她的疾病分期为 T2aN2M1b（转移性）。她接受了支气管内超声引导下的经支气管针吸活检和内镜超声引导下的肺和纵隔淋巴结细针穿刺活检。该疾病的组织病理学包括具有高核质比的肿瘤细胞簇；多形性细胞核和颗粒状染色质；具有与腺癌一致的印戒细胞形态的腺泡结构；纵隔淋巴结标本短轴直径为 2.1 厘米。免疫组化显示该疾病为 TTF-1+、Napsin A+；CEA+；PD-L1 肿瘤比例评分 = 27%

组织下一代测序揭示了（EML4)-碱性磷酸酶 融合；其余广泛小组都是负面的。

问题讨论

• 在这种非小细胞肺癌 (NSCLC) 病例中，您会选择什么作为一线治疗方法？​
• 会 缺席 基线中枢神经系统 (CNS) 转移是否会影响您的治疗选择？​

YASIR ELAMIN 博士： 该患者 碱性磷酸酶– 阳性肺癌，有 2 个脑转移。假设我们可以进行立体定向放射外科手术或伽玛刀 [radiation] 对于大脑来说，您会选择哪种 ALK 抑制剂？

CHIRAG JANI 医学博士： 我对阿来替尼的疗效很好 [Alecensa]。目前，我们 3 名患者对该药物的耐受性非常好。该 3 期试验提供了一些数据，表明该药物可以预防中枢神经系统转移。1 因此，我认为第三代 ALK [TKI; tyrosine kinase inhibitor] 是我的偏好。

我住在： 您不区分患者是否有脑转移吗？您觉得使用艾乐替尼治疗两种适应症很方便，我们大多数人都是这么做的？

贾尼： 是的。

医学博士维努·马达夫·科纳拉（VENU MADHAV KONALA）: 在这种情况下，我也会使用阿来替尼。两年前我搬到这里时，我看到一位患者已经接受过劳拉替尼治疗 [Lorbrena].我努力寻找什么 [to give] 患者病情恶化后，我建议患者接受第四代 [TKIs] 如果我们能找到它们，但最终我不得不用化疗来治疗患者。所以我认为最好的是阿来替尼，如果患者的疾病对阿来替尼没有反应，我们还有其他选择。

我住在： 没错。我们有 3 种药物获得 FDA 批准。Lorlatinib、brigatinib [Alunbrig]和阿来替尼。

讨论问题

• 布加替尼对颅内的影响 碱性磷酸酶– 伴有基线脑转移的阳性转移性 NSCLC 与您自己的临床经验产生共鸣吗？​

我住在： 考虑到数据，在选择使用哪种 ALK 抑制剂时，ALK 阳性肺癌（无论有无基线转移）对布加替尼的颅内反应是否会影响您的决定？

ALEJANDRO CALVO 博士： 我认为新一代 TKI 具有更好的中枢神经渗透性，因此它们有很大的不同。这甚至适用于 表皮生长因子受体-阳性人群。我有几个病人服用了克唑替尼 [Xalkori] 他们表现得非常好，他们过得很舒服，以至于当新一代药物出现时，他们不愿意改变。我 1719005819 使用阿来替尼，但我没有使用布格替尼的经验。

我住在： 您是否使用过劳拉替尼？它具有中枢神经活性， [so] 看来劳拉替尼在这方面可能有优势。

卡尔沃: 是的，我有。我有几个中枢神经系统疾病进展的患者，我最近给他们换用了劳拉替尼。有趣的是，其中一位患者进行了分子检测，因为他们进行了肺部和脑部病变切除术，并且他们 大都会 外显子 14 [skipping mutation]。我仍在想办法帮她，但这只是短期措施。我还没有发现任何引起我注意的重大毒性问题。

DAVID KAHN 医学博士： 也许我只是运气好，但我没见过太多有 碱性磷酸酶 颅内疾病阳性。数据令人印象深刻。我只 [treated these patients] 两次。一次是 [treated with] 当时克唑替尼是唯一 [option]。他们对此还算满意。我曾经使用过布加替尼，但我不知道患者的情况如何，因为他们后来搬出了州。

参考：

Gadgeel S、Peters S、Mok T 等。艾乐替尼与克唑替尼在初治间变性淋巴瘤激酶阳性 (ALK+) 非小细胞肺癌中的疗效对比：ALEX 研究的 CNS 疗效结果。 肿瘤学年鉴。 2018;29(11):2214-2222。 doi:10.1093/annonc/mdy405