纸飞机无法实现登月计划：阿尔茨海默病试验需要神经科技

阿尔茨海默病药物通过靶向大脑中的淀粉样斑块发挥作用。 这些药物的研究（称为临床试验）具有更广泛的目标：以每项研究的具体临床终点的形式提供证据。 今天的阿尔茨海默病试验终点通常是发表在 1993年 最初是在 80 年代初开发的。

临床痴呆评级，或 CDR，“是一个 5 点量表，用于描述适用于阿尔茨海默病和相关痴呆症的认知和功能表现的六个领域：记忆、定向、判断和问题解决、社区事务、家庭和爱好以及个人护理。”

评级基于临床医生的“对患者的半结构化访谈以及可靠的线人或间接来源（例如家庭成员）”。 这是 计分表，谁的 规则 从这个有用的建议开始：“使用所有可用信息并做出最佳判断。”

精准神经科学就讲这么多。

根据痴呆症的症状、对照顾者和家人的心理影响以及评估本身的性质，该工具在人类层面上是主观的，在科学层面上不可靠，在常识层面上已经过时。

这种倒退的工具仍然是全球痴呆症研究的黄金标准，这可能会让非科学家感到奇怪，甚至更糟。 自 20 世纪 90 年代中期以来，制药公司花费了 425 亿美元 阿尔茨海默氏症试验； 卫材和礼来最近试验的保守成本估计各为 30 亿美元。 前者使用 CDR 作为 Lequembi（于 2023 年 5 月批准）的主要终点，后者作为 donanemab（FDA 批准待批准）的次要终点。

是的，这两项试验还有其他几个终点，包括其他（相似的）评级量表以及各种成像工具（例如 MRI 和 CT 扫描）来测量脑肿胀等副作用以及前后比较。 是的，这些方法过去确实有效。 但我们已经不再是千禧年之前的时代了：神经技术和数字工具表明它们可以在临床环境中测量各种大脑功能和认知健康状况。

与此同时，数以百万计的患者、家庭成员和护理人员在疾病的重压下挣扎，这种疾病继续剥夺人们的人性，同时估计也造成了损失 3450亿美元 每年并且不断增长。

每个人都想要治愈。 那么为什么研究仍然停留在20世纪呢？

呼吁更多证据：一打 DiME

“更准确、更可靠的疗效终点可能会减少失败或不确定试验的数量，并通过更短、更小、成本更低、负担更轻的药物试验实现更高效的药物开发，最终使更多的药物得到研究，让更多的药物到达患者手中更快，”一群行业内的作者解释道 2022年论文 列出了十种测量认知健康的数字方法。

“然而，”他们继续说道，“目前还不清楚如何最好地评估各种新颖且有前途的技术，如何使用它们来得出疗效终点，以及如何通过早期药物开发过程来推进它们。”

没有人说我们应该在临床研究中使用未经证实的工具。 但多少证据才足够呢？ 一个 恰当的标题 临床试验转型计划的 Brian Perry 博士去年夏天发表的论文提出了这个问题，同时指出了大量的研究成果。 公布的数字措施, 建议、最佳实践、 剧本， 和 其他资源。

一个名为数字医学协会 (DiME) 的组织于四年前成立，旨在缩小这一证据差距，该组织发表了“172 件证据并且还在不断增加” 仅针对阿尔茨海默病和痴呆症。 图书馆是一个巨大的资源，对不断涌现的措施的多样性和创造性以及越来越多的证据表明纸质时代已经过时了具有洞察力。

新时代的新玩家

Inmune Bio 神经免疫学家兼中枢神经疾病 (CNS) 开发副总裁 CJ Barnum 博士表示：“当今许多经过验证的认知评估都是基于纸质的，这可能会带来偏见，并限制了临床研究中的种族和地理多样性。” 他说 在最近的一次网络研讨会上 由…赞助 积云神经科学是一家神经科技初创公司，利用脑电图 (EEG) 和其他数据来改进临床试验。

巴纳姆博士呼吁进行更小、更快、更具体的临床试验，并认为利用新型神经技术的小型生物技术公司将成为引领这一潮流的公司。 未来的一个例子来自 核心，一家初创公司，其研究轻度认知障碍（MCI）（阿尔茨海默病的可能先兆）使用 主要终点 完全源自可穿戴神经技术，该技术使用红外光测量大脑中的血流量。

克里斯·本科 (Chris Benko) 创始人兼首席执行官 连接的过去十年来一直致力于数字生物标志物的研究，包括神经病学的多个领域。 “我们相信，来自数字健康技术的数据与药物基因组学一样，具有改变我们开发药物方式的巨大潜力，”他告诉我。 “但是，它不能仅仅因为它是技术就跳过一些步骤。”

Benko 在默克工作了 20 年，之后分拆了 Koneksa，他带我完成了针对帕金森病的智能手机震颤评估，强调了技术和临床验证的漫长道路、改变制药领导者决策方式的挑战和机遇，以及专业知识需要知道何时将某些遗留评级量表数字化，而不是跳过它们。

当我询问神经技术在这方面的具体潜力时，他向我指出了他们的 合作 和 信标生物信号 使用“家用脑电图、可穿戴设备和智能手机”发现和验证措施。

另一家引领这一潮流的初创公司是 阿尔托伊达，其认知健康测试已得到广泛研究，包括在论文和上面链接的 DiME 已发布测量库中。

当我问首席执行官马克·琼斯（Marc Jones）有多少证据足以让像阿尔托伊达这样的工具成为阿尔茨海默氏症试验的主流时，他冷幽默地引用了 JD Rockefeller 的话：“再多一点点就好了。”

Altoida 的 10 分钟交互式增强现实 (AR) 痴呆症测试不一定是为了取代纸质测量，而是为了实现早期检测和治疗，以恢复痴呆症患者的健康衰老。 “我们不仅仅关注某人是否受损，我们还利用人工智能来找出哪里受损。”

阿尔托伊达的测试正在进行中 关键试验 在 FDA 批准其作为医生使用的“官方”诊断测试之前， 突破性装置 2021 年获得批准的诊断测试可能有助于推动作为临床试验终点的更广泛采用，但这最终将取决于制药赞助商。

话虽这么说，琼斯指出，与标准测量工具、六份同行评审出版物进行了大量的面对面比较，其中最新的出版物是 自然。 除了与 DiME 持续合作外，他们还与卫材等行业领导者建立了战略合作伙伴关系。

值得注意的是，在阿尔茨海默病试验的新测量方面，上述公司的进展仍然代表着例外，而不是常态。 正如佩里博士的论文指出的那样，“一些申办者指出，如果没有监管机构的具体指导，不清楚监管机构批准需要多少证据，这使得很难规划试验的终点。”

形势的严重性

任何从事医疗保健行业的人都知道，抱怨 FDA 很容易。 但是，即使有一个合作且愿意的机构，将阿尔茨海默氏症研究带入 21 世纪也是不可能的——从大多数迹象来看，FDA 正在成为这样的机构。 测量实际上是临床试验的全部，患者的安全至关重要。 在人类研究中设定新的黄金标准需要所有新进入者持续不断地追求卓越的科学技术，以及行业和政府各个角落的协调一致的领导。

DiME 是变革的信号之一 最新合作，旨在弥合具有充足临床证据的数字测量与行业采用缺陷之间的差距。 从证据生成到商业应用的关注范围不断扩大，这表明药物研究的经济学正在达到一个临界点。

生命科学高管强烈要求更有效的试验、新的现实世界证据以及更好、客观（我要补充的是，患者报告）的认知衰退、药物疗效和健康指标。 我认为这就像不祥之兆，2024 年将是 丰年 面向生命科学公司销售的神经科技初创公司。

不可否认，21 世纪阿尔茨海默氏症治疗研究进程正在缓慢推进，其中之一 全球协作在这里， 一 非药物治疗的一轮融资 那里。 但是，如果正确的团队——由极其富有、有权势、精通技术且对全球健康具有远见的人领导——明确且毫不含糊地决定，三十年后，纸质措施需要成为昨天的新闻呢？

Startup Health 新宣布 阿尔茨海默氏症登月计划 得到了阿尔茨海默病药物发现基金的专用诊断加速器 (DxA) 以及比尔·盖茨本人的私人办公室的支持：“DxA 是一项耗资 1 亿美元的全球研究计划，致力于快速跟踪生物标志物和诊断工具的开发。 DxA 旨在开发这些工具来帮助早期发现和诊断阿尔茨海默病。”

新的诊断方法可能——而且许多人相信将会——改变阿尔茨海默病、神经系统疾病等临床研究的方式。

希望盖茨先生等人能比纸飞机登月计划做得更好。