脂蛋白 (a) 与心血管的炎症依赖性关联

心血管疾病（CVD）和癌症是全球两大死亡原因。 新的证据表明 CVD 和癌症之间存在共同机制，¹ 例如氧化应激和炎症，不仅介导动脉粥样硬化的过程，而且还促进癌变和肿瘤生长。¹ 脂蛋白(a) [Lp(a)]氧化特异性生物标志物，² 与 CVD 和癌症有关。 炎症可能会增加与 Lp(a) 相关的 CVD 风险。³ 炎症也可能会增加与 Lp(a) 相关的癌症风险。 如果属实，它将为癌症和 CVD 事件的双重风险提供新的见解，也可能增进我们对 CVD 和癌症协同管理的理解。 因此，我们试图在全国代表性队列中检查炎症水平较低和较高的参与者中 Lp(a) 与 CVD 和癌症死亡的关系。

我们利用第三次全国健康和营养检查调查 (NHANES III) 的数据进行了二次分析，该调查由美国疾病预防控制中心下属的国家卫生统计中心 (NCHS) 在 1988 年至 1994 年间进行。 （CDC）。 所有数据均由 NCHS 工作人员收集和传播。 有关 NHANES 的更多详细信息在 补充材料。 正如之前在其他地方所描述的，每个参与者，⁴ 完成个人面试并在流动检查中心接受体检。 如先前报道的那样评估血清 C 反应蛋白 (CRP)、Lp(a) 和其他生物标志物。⁴ 截至 2019 年 12 月 31 日，NHANES 个人标识符与国家死亡指数死亡证明之间的链接用于评估参与者的生命状态。在所有 31,311 名参与者中接受了 NHANES III 检查，我们排除了协变量或随访信息不完整的个体（ N=15,363)，未禁食或甘油三酯超过 400 mg/dL (N=1259)，并且缺少 Lp(a) 数据 (N=7886)。 最终样本包括 6803 人（补充图1）。 Lp(a) 在建模之前经过对数转换和标准化。 CRP 的中值（即 0.21 mg/dL）被用作定义全身炎症状态的分界点。 我们使用多变量调整的 Cox 比例风险模型将 Lp(a) 水平与 CVD 和癌症死亡率联系起来，该模型针对年龄、性别、种族、体重指数、CVD 病史、癌症病史、当前吸烟、高血压、糖尿病等风险因素进行了调整、高密度脂蛋白胆固醇水平、总胆固醇水平、降胆固醇治疗、降糖药物和家庭收入。 我们使用 R 版本 4.2.1 进行所有分析，结果表示为风险比 (HR) 和 95% 置信区间 (95% CI)。

在本研究样本中（N = 6803，56.7% 为女性，平均年龄 46.3±19.4 岁），在中位随访 25.8 年中，我们记录了 908 例 CVD 死亡和 552 例癌症死亡。 如图所示 表格1Lp(a) 与 CVD 死亡率（HR，1.09；95% CI，1.02-1.17）和癌症死亡率（HR，1.12；95% CI，1.02-1.23）相关。 在 CRP>0.21 mg/dL 的参与者中，对数转换 Lp(a) 每 SD 增加与 14%（HR，1.14；95% CI，1.03–1.26）和 16%（HR，1.16；95% CI）相关。 , 1.02–1.32) CVD 和癌症死亡率的风险分别较高。 相反，对于 CRP ≤ 0.21 mg/dL 的患者，未观察到 Lp(a) 与死亡风险之间存在明显关联。 在受限三次样条中，我们观察到类似的发现（图1）。

图1 拟合限制三次样条来捕获潜在的非线性关系。 实线是多变量调整后的风险比，阴影区域显示从受限三次样条回归得出的 95% 置信区间。 无关联的参考线由危险比为 1.0 的虚线表示。 根据年龄、性别、种族、体重指数、心血管疾病史、癌症史、当前吸烟、高血压、糖尿病、高密度脂蛋白胆固醇水平、总胆固醇水平、降胆固醇治疗、降血糖药物、和家庭收入。

在这个具有全国代表性的大型队列中跟踪了二十多年，我们发现 Lp(a) 仅在 CRP 水平相对较高的个体中与 CVD 和癌症死亡率相关。 我们的研究结果表明，炎症可能介导 Lp(a) 对 CVD 和癌症死亡率双重风险的影响。 MESA 最近的分析3 （动脉粥样硬化的多种族研究）表明，Lp(a) 仅与伴随全身炎症的 CVD 事件相关。 我们的结果部分符合这一观察结果，表明 Lp(a) 相关的 CVD 死亡风险仅在患有全身炎症的参与者中才明显。 同时，通过更大的样本量和更长期的随访，我们的研究不仅关注心血管疾病，还关注癌症死亡率，扩大了先前的发现，表明 Lp(a) 和炎症的同时升高可能会增加心血管疾病和癌症的发生死亡风险。 这意味着 Lp(a) 相关风险不仅与动脉粥样硬化过程有关，而且与致癌作用有关。⁵ 这一发现可能为炎症在心血管疾病和癌症的协同预防和治疗策略中的作用提供新的见解。 尽管有大量代表性队列和长期随访，但仍存在局限性。 首先，尽管无论生活方式如何，血浆 Lp(a) 水平在生命历程中保持相对稳定，但 Lp(a) 和其他生物标志物仅在基线时进行评估，这可能导致潜在的偏差。 此外，考虑到我们研究的观察性质，有必要进行进一步的实验和随机研究来证实我们的发现。

道德批准和知情同意

所有参与者均提供了书面知情同意书。 国家卫生统计中心研究伦理审查委员会批准了 NHANES III（https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/irba98.htm）。 美国疾病控制与预防中心 (CDC) 制作的数据和材料属于公共领域，无需许可即可使用。

致谢

我们要感谢 NHANES 计划在数据收集和共享方面所做的努力。 王彦刚和季宏伟是资深作者。

资金

该研究得到了国家重点研发计划（2022YFC2502800）、国家自然科学基金（82103908）、山东省自然科学基金（ZR2021QH014）、清华大学水木学者计划、国家自然科学基金（82103908）等的部分资助。博士后创新人才支持计划（BX20230189）。 资金来源对研究的设计和进行没有任何作用； 数据的收集、管理、分析和解释； 稿件的准备、审查或批准； 并决定提交稿件出版。

披露

作者报告在这项工作中没有利益冲突。

参考

1. Koene RJ、Prizment AE、Blaes A 等人。 心血管疾病和癌症的共同危险因素。 循环。 2016；133：1104–1114。 doi:10.1161/circulationaha.115.020406

2. Tsimikas S、Mallat Z、Talmud PJ 等人。 氧化特异性生物标志物、脂蛋白(a)以及致命和非致命冠状动脉事件的风险。 J Am Coll Cardiol 杂志，2010；56(12)：946–955。 doi:10.1016/j.jacc.2010.04.048

3. 张文，Speiser JL，叶峰，等。 高敏C反应蛋白改变脂蛋白(a)的心血管风险：多种族研究； 动脉粥样硬化。 J Am Coll Cardiol 杂志，2021；78：1083–1094。 doi:10.1016/j.jacc.2021.07.016

4. 国家卫生统计中心（美国）。 第三次全国健康和营养检查调查的计划和实施，1988-94。 系列 1：程序和收集程序。 在： 生命与健康统计第 1 期，计划和收集程序。 国家卫生统计中心（美国）； 1994：1-407。

5. Leiva O、AbdelHameid D、Connors JM 等人。 癌症、心房颤动、动脉粥样硬化和血栓形成的常见病理生理学：JACC：心脏肿瘤学最新评论。 JACC 心血管肿瘤。 2021；3(5)：619–634。 doi:10.1016/j.jaccao.2021.08.011