臭氧时代的下一步是什么？

很少有药物能像索马鲁肽（在美国以 Ozempic 或 Wegovy 为商品名）那样获得今天的明星地位。 它是一种合成的、可注射的肠道激素，是最初为糖尿病开发的一类新药物的旗舰产品，作为对抗肥胖的有效武器，在医疗和公共领域声名鹊起。 事实证明索马鲁肽非常成功，以至于其制造商丹麦诺和诺德公司无法满足需求。

社交网络提高了该药物的知名度：2022 年中，一段在 TikTok 上疯传的视频声称，金·卡戴珊 (Kim Kardashian) 使用索马鲁肽减掉了 15 磅体重，这样她就可以穿着标志性的玛丽莲·梦露 (Marilyn Monroe) 礼服参加纽约 Met Gala。 在接下来的几个月里，从英国前首相鲍里斯·约翰逊到亿万富翁企业家埃隆·马斯克，每个人都承认使用药物来抑制食欲和减肥。 今天， 四分之三的美国人表示他们听说过这种药物 ——根据皮尤研究中心的一项调查，其中超过一半的人认为这是减肥的好选择。

然而，去年 11 月，关注该药物的是心脏病专家。 在费城举行的美国心脏协会 2023 年年会上，一项临床试验的结果引起了人们的极大兴趣：索马鲁肽似乎是一种治疗心脏病的新工具。

试用， 称为 SELECT，在 41 个国家/地区进行，涉及超过 17,000 超重或肥胖且心血管风险较高但未患有糖尿病的人。 研究发现，每周皮下注射 2.4 毫克索马鲁肽，除了可以帮助人们平均减轻 15% 的原始体重外，还能将心脏病发作、中风或死亡的风险降低 20%。 它的作用强度使其与其他预防心血管事件的药物（如低剂量阿司匹林、抗高血压药和他汀类药物）属于同一类别，以降低血压。 胆固醇。

通过这项研究，科学家们可以计算出需要接受治疗才能在其中一个人身上产生预期效果的总人数。 他们发现，对 67 名患有心血管事件高风险的无糖尿病超重或肥胖患者进行治疗 40 个月，可以预防一项重大心血管事件，例如心脏病发作或中风，或因心脏病而死亡。 相比之下，有心血管病史且必须服用药物的患者数量相同 阿司匹林 或者 高血压药物 60 个月以避免一次中风。

根据研究结果，3月初 FDA批准使用注射剂索马鲁肽来降低心血管死亡风险、肥胖或超重患有心血管疾病的成年人的心肌梗塞和中风。

“这是一个里程碑。 我们第一次拥有一种药物索马鲁肽，它不仅可以减轻体重，还可以减少动脉粥样硬化斑块的形成，并预防死亡和心血管事件。”阿根廷心脏病学会心脏代谢委员会参加了在费城举行的会议。

多项研究表明，该药物可以减少动脉中斑块的形成。 其中一名 2 型糖尿病患者， 索马鲁肽治疗四个月 颈动脉厚度（动脉粥样硬化的临床标志）减少了 13%。

根据经典的医学方法，要减肥，摄入的热量和消耗的热量之间必须不平衡：要么吃得更少，要么消耗得更多。 但在过去 30 年里，新的证据表明它远比 医学营养师兼阿根廷肥胖和饮食失调协会主席胡里奥·塞萨尔·蒙特罗 (Julio César Montero) 表示，这一点。

肥胖症患者存在能量稳态系统紊乱，这是一种通过随着时间的推移积极地将能量摄入与能量消耗相匹配来维持体重稳定的生物过程。 因此，身体对体重减轻的反应是顽强地试图恢复减掉的体重并恢复到其（更高值）目标体重。

人体寻求恢复体重设定值的机制尚未完全清楚，但这解释了为什么很难实现有效的治疗来控制肥胖。 据估计，在六个月内通过节食和运动减掉初始体重 5% 至 10% 的人中，只有五分之一的人能够在一年多的时间里保持体重。 现代社会并没有让减肥和维持减肥变得更容易 久坐的生活方式 以及各种现成的 超加工食品。 预计到 2035 年 世界上一半以上的人口 会超重或肥胖。

到目前为止， 传统抗肥胖药物 效果有限。 大多数药物作用于大脑信号化学物质（神经递质）来降低食欲，这种方法在 20 世纪 60 年代首次使用安非他明，并一直延续到今天，并出现了更安全的衍生物和其他一些非安非他明药物。 另一种常用的药物是奥利司他（商品名为 Alli 或 Xenical），可减少食物中的脂肪吸收。

但对于所有这些，短期和中期的影响相对较小，实现了一个人起始体重的 6% 至 10% 的减少。 此外，失眠、紧张、血压升高、腹泻和大便失禁等副作用也限制了其广泛使用。

荷尔蒙的作用

为了寻找理解和治疗肥胖的新方法，近几十年来，科学家们将目光转向了肠道分泌的激素。

具体来说，研究主要集中在 一组10种激素 它们在优化我们所吃食物中营养物质的消化和吸收过程中发挥着作用。 它们也是胃肠道向大脑发送有关身体能量状态的信号的方式，在许多情况下影响新陈代谢并有助于调节我们的食欲。

其中一种激素是 1 型胰高血糖素样肽（GLP-1），于 20 世纪 80 年代发现。 Semaglutide 是 Ozempic 和 Wegovy 中的活性分子，是一种实验室制造的类似药物，可模仿 GLP-1 的作用。 与 GLP-1 本身一样，也与 2010 年批准的早期药物利拉鲁肽一样，它抑制胰高血糖素的释放，胰高血糖素是一种由胰腺分泌的用于升高血糖水平的激素。 它还促进胰腺β细胞的生长和功能，胰腺β细胞负责产生胰岛素，胰岛素是确保食物中的糖进入人体细胞并为其提供能量的激素。

这两种作用都可以调节血糖水平，这就是为什么这些药物最初旨在治疗糖尿病。 一系列 称为 SUSTAIN 的临床试验对约 8,000 名 2 型糖尿病患者进行了评估，结果显示索马鲁肽比其他现有药物（西格列汀，商品名 Januvia；艾塞那肽，或 Byetta；度拉鲁肽，或 Trulicity；以及甘精胰岛素，或来得时）更有效地减少 糖化血红蛋白 分数——测量前三个月平均血糖水平的测试。 将血糖水平维持在目标范围内是糖尿病治疗的目标，以避免并发症。

但人们很快意识到这些药物还有一个好处，因为 GLP-1 不仅仅作用于胰腺。 它还作用于大脑中控制食欲的中心。 它会减少胃的运动和排空，因此人们的饱腹感会持续更长时间。 这两种机制有助于减少食物摄入量，但与旧的抗肥胖药物不同，“它们以更生理的方式做到这一点，几乎没有副作用，”蒙特罗说。 他补充说，最好的效果之一是它们可以消除痛苦，因为它们可以减轻对食物的渴望。 患者报告 减少吃重调味和咸味食物或富含碳水化合物的食物的欲望，以及更好地抵抗冲动的能力。

当然，与任何药物一样，索马鲁肽并非对所有患者都有效，也不是所有人都能耐受。 例如，在 SELECT 研究中，16.6% 接受索马鲁肽治疗的参与者因不良反应（主要是恶心、呕吐和腹泻等消化问题）而退出试验。

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一切都表明，注射索马鲁肽只是减肥药新时代的开始。 除了一个 高剂量口服索马鲁肽 该药物在试验中显示出良好的效果，即将获得批准，预计新药的临床试验结果将出现海啸，这些药物也作用于肠-脑轴，并重现其他肠道和胰腺激素的作用。

其中之一是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），它促进餐后胰岛素释放并降低食欲。 另一种激素是胰高血糖素，它通过升高血糖来平衡胰岛素的作用，有助于消除肝脏中的脂肪并增加饱腹感。 第三种是胰淀素，它可以延迟胃排空，加速饱腹感并降低进食欲望。

总的来说，此类疗法被称为“基于营养刺激的激素疗法”，因为它们模仿了当消化道中的专门传感器细胞检测到食物摄入时释放或发挥作用的激素的作用。 它们承诺单独或组合起来增强减肥效果，部分通过生理重置来防止身体顽固地回到似乎预先确定的体重范围。 换句话说，它降低了身体恢复减掉的体重的倾向。

其中一种较新的药物是礼来公司的替泽帕肽（商品名为 Mounjaro 或 Zepbound），它同时作用于 GLP-1 和 GIP 受体。 它 2023年11月获得FDA批准 用于治疗肥胖症。 其中一项临床研究 据报道，连续 88 周每周注射一次的患者初始体重平均下降了 25.3%。

礼来公司的另一种实验药物瑞他鲁肽（retatrutide）——被称为“三 G”，因为它作用于 GLP-1、GIP 和胰高血糖素受体——可能是下一个名单上的药物。 去年六月，Jastreboff 领导的一项研究 据报道，使用单一药物从未出现过体重下降。 无糖尿病患者的体重在短短 48 周（11 个月）内平均减轻了 24%。 在接受最高剂量的一组中，四分之一的患者体重下降了 30% 以上。 这接近于高效但更彻底的减肥手术的结果。

“我从来没有想过医生会担心我们的病人失去 也 服用抗肥胖药物时体重会增加，”库什纳说。 “这确实是肥胖科学和实践的一个有趣的转折点，是我们思考和管理肥胖人群的重要范式转变。”

更重要的是，索马鲁肽和替泽帕肽还可能对其他疾病有好处，例如 酒精滥用障碍 以及其他强迫性或成瘾行为，例如吸烟、过度购物和咬指甲。 药物还 减少炎症，这可能有助于限制对各种器官和结构的损害，例如肾脏和关节。 还对该药物在预防方面的作用进行了初步研究。 癌症，并用于治疗 帕金森病 和 老年痴呆症，尽管仍需要进一步的研究来证实他们的结果。 该杂志的编辑们写在2023年 科学 宣称那一年没有任何科学突破能够在如此多的领域产生如此大的变革，影响从金融市场到流行文化的方方面面。

但是，与任何医疗创新一样，不可避免的挑战也即将出现。 尽管 GLP-1 受体激动剂的明显不良反应（恶心、呕吐、便秘和腹泻）通常很轻微且仅限于胃肠道，但其他更不寻常但严重的并发症引起了人们的关注，例如可能增加胰腺炎的风险。 此外，动物研究（尚未在人类身上得到证实）表明，与甲状腺癌风险有关。

另一个障碍是这些药物的成本。 在美国，索马鲁肽每月治疗费用近 1,000 美元； 在日本、英国和澳大利亚等国家，价格下降了近10倍。 在拉丁美洲，肥胖率的增长速度比世界其他地区更快，但大多数人仍然买不起这种药物。 例如，在阿根廷，3 月份，一支四剂 1 毫克的 Ozempic 笔售价为 409,000 比索，相当于每月最低工资的两倍多。 每月需要超过两支笔才能达到 SELECT 心血管预防研究中使用的每周 2.4 毫克的剂量。

更糟糕的是，研究表明，当治疗停止时，对体重的好处会逐渐消失或急剧减少，因此必须长期持续治疗。 例如，2022 年发表的研究发现，患者 停止用药后一年内体重恢复了三分之二。

“如果你从公共卫生的角度考虑的话，我们作为临床医生对这些药物的热情就会减弱，”哥伦比亚布卡拉曼加桑坦德大学内分泌学家、研究员兼校长帕特里西奥·洛佩斯·哈拉米洛 (Patricio López Jaramillo) 说。 他认为这些药物的使用应该放在更广泛的社会范围内，超越医学专家的“理性、线性和学科视野”。

“如果财务状况得到改善，新的抗肥胖药物应该被视为一种有用的工具，”他说。 “和 [use] 必须纳入全球行动和计划的框架内，让人们真正有可能养成健康的生活习惯，例如锻炼、均衡饮食和远离吸烟。”

库什纳说，医生需要重新审视向接受这些新药的人提供的生活方式建议，不再强调卡路里计算和每日称重。 应更多地关注健康影响而不是减肥，应鼓励摄入优质蛋白质，并应强调体力活动和抗阻运动对保持肌肉质量的重要性。

一种选择可能是使用测试来预测哪些患者使用各种药物会取得更好的效果，以及哪些患者可能应该考虑手术或其他方法。 “并非所有患者都对治疗有反应，”负责该研究的厄瓜多尔医生兼研究员安德烈斯·阿科斯塔 (Andrés Acosta) 说道。 精准肥胖医学实验室 在明尼苏达州罗彻斯特的梅奥诊所。 他补充说，重要的是要确定那些受益最大的人。

阿科斯塔与人共同创立了一家公司，去年推出了一项测试，识别具有“饥饿肠道”特征的患者，即那些快速从胃中排出食物并因此更快失去饱腹感的患者。 他推测，这可能是一个特别受益于这些新型抗肥胖药物的亚群。 对于到 2030 年价值可能达到 1000 亿美元的药品市场来说，确保将资源投入到能够从中获得最大收益的患者身上不会有什么坏处。

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马蒂亚斯·A·洛伊 是一位来自阿根廷布宜诺斯艾利斯的科学记者。 他记得当他还是布宜诺斯艾利斯大学药学专业的学生时，唯一治疗肥胖的方法是基于危险的安非他明衍生物。 目前，他的体重或多或少都在控制之中。