双链 DNA 发生双断裂后，一种名为 PARP1 的酶会像强力胶一样帮助将两条链粘合在一起，并为其他蛋白质进入修复断裂创造一个安全区域。
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我们还不知道我们为什么会衰老； 我们知道衰老过程是什么样的——可以说是它的“症状”——但其根本原因仍然不明朗。 主要假设之一是，与衰老相关的外部和内部变化是 DNA 损伤积累的结果。 随着这种损害的增加，细胞功能开始失效，重要的通路开始失控。
DNA 损伤最极端的形式之一是双断裂，当一条 DNA 链断裂成两个独立的片段时就会发生这种情况。 如果不加以修复，这些链可能会钩住并破坏染色体，导致癌症和其他疾病等疾病。 但身体如何修复这种损伤一直是个谜。 现在，德累斯顿工业大学的科学家们已经阐明了这个过程。 他们的研究成果发表在《Cell》杂志上，提供了重要的新见解，最终可能有助于治疗甚至可能逆转此类 DNA 损伤。
PARP1：作为“强力胶”蛋白质？
体内的每个细胞每天都会经历大约 100,000 个 DNA 损伤。 一切都需要修复。 修复过程中的关键角色之一是一种名为 PARP1（聚 [ADP-ribose] 聚合酶 1)，它监测 DNA 链，寻找损伤部位。 一旦发现受损的 DNA 片段，它就会立即发出紧急信号，动员其他修复蛋白发挥作用。 将 PARP1 视为负责发现损坏迹象、报告并封锁该区域直至救援到来的副驾驶。
到目前为止，尚不清楚的是 PARP1 如何帮助修复双断裂——具体来说，是什么阻止两条 DNA 链在断裂后“漂浮”分开？
造成这种不确定性的原因之一是研究双链断裂非常困难。 DNA隐藏在细胞核中，很难清晰地看到。 而且有如此多的活动部件，很难区分哪些酶参与修复工作，哪些酶参与其他日常任务。
为了克服这个问题，研究人员使用了许多先进的实验室技术在试管中创建和分离双链 DNA 断裂，完全独立于细胞。 这有助于让他们清楚地了解整个过程。 据他们所知，这是第一次在细胞外重现双链断裂场景。
正如前面提到的，时间顺序的第一步是最初发现 PARP1 对 DNA 造成的损伤。 接下来，PARP1 将其他 PARP1 分子召唤到损伤部位，一旦足够的分子聚集，它们就会相互连接并连接到断裂 DNA 链的松散末端。 结果很像强力胶：一种使所有东西保持连接的粘性物质。 PARP1 和 DNA 的混合物（称为凝聚物）也可以通过将该区域与其他细胞隔离开来充当特殊的愈合区域。
一旦 PARP1 处理好断裂的 DNA 链，它就会切换到酶模式，调用各种其他修复蛋白来进行修复。 其中一种蛋白质是 RNA 结合蛋白 FUS/TLS，简称 FUS。 在这些新发现之前，该蛋白质的确切功能尚不清楚。 它对于修复显然很重要，因为它聚集在损坏部位周围，但研究人员尚未设法了解它的作用。 随着试管环境“可见性”的增强，科学家发现它以特定的方式充当粘合剂去除剂。 由于其他修复蛋白需要接触 DNA，因此 PARP1 分子必须转移到更安全的位置。 FUS 有助于“软化粘合剂”。
图 1. 缩写 — PARP1 = 聚 [ADP-ribose] 聚合酶1； FET 蛋白质 = FUS、EWSR1 和 … 蛋白质 TAF15； PARP2 = 聚 [ADP-ribose] 聚合酶2； HPF1 = 组蛋白 PARylation 因子 1]编号：ACCESS Health International
影响与要点
DNA 损伤会导致衰老。 PARP1是DNA修复机制的重要组成部分。 事实上，一项针对百岁老人的研究揭示了年龄与淋巴细胞中 PARP1 活性之间存在很强的正相关性。 对其他 13 种哺乳动物的分析也发现了同样的情况，高 PARP1 活性与寿命相关。
尽管目前的研究并没有立即达到治疗效果，但它为更广泛地了解 PARP1 活性和 DNA 修复过程的细微差别提供了新的见解。 在这种情况下，两者都与衰老和长寿密切相关，我们了解得越多越好。 了解 PARP1 的工作原理可以为开发模拟该酶并促进 DNA 修复的药物打开大门。
这项研究也很重要，因为它是此类研究中的第一项。 没有其他团队能够在细胞环境之外成功复制双链 DNA 断裂。 对研究人员方法论的详细描述无疑将有助于未来的其他突破。
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2024-02-25 19:13:58
