重新利用的自身免疫性疾病药物可缓解罕见遗传综合征的症状

由美国国立卫生研究院 (NIH) 国家过敏和传染病研究所 (NIAID) 的研究人员领导的一项新研究表明，一种获准用于治疗某些自身免疫性疾病和癌症的药物成功缓解了一种名为自身免疫性多内分泌综合征 1 型 (APS-1) 的罕见遗传综合征的症状。

“自身免疫性多内分泌综合征 1 型 (APS-1) 是一种危及生命的常染色体隐性综合征，由自身免疫调节剂 (AIRE) 缺陷引起。在 APS-1 中，自身反应性 T 细胞逃避胸腺负选择，渗入器官并导致自身免疫损伤。APS-1 中控制 T 细胞介导损伤的效应机制仍不太清楚。”

研究人员发现该综合症与干扰素-γ（IFN-gamma）水平升高有关，从而确定了治疗方法。

在一项针对小鼠和人类的三阶段研究中，研究人员检查了 APS-1 如何导致自身免疫性疾病。在这项研究的第一阶段，由 NIAID 临床免疫学和微生物学实验室的科学家领导的研究人员检查了 110 名成人和儿童的 APS-1 自然病史。研究人员分析了血液和组织，以比较患有和不患有 APS-1 的人的基因和蛋白质表达。他们发现 APS-1 患者的血液和组织中 IFN-gamma 反应增强，这表明 IFN-gamma 可能在疾病中发挥重要作用，并为治疗提供了靶向途径。

在研究的第二阶段，科学家检查了患有与人类 APS-1 基因缺陷相同的小鼠，发现这些动物也经历了自身免疫组织损伤和 IFN-gamma 水平升高。同样缺乏 IFN-gamma 基因的小鼠没有自身免疫组织损伤，这表明 IFN-gamma 和 APS-1 症状之间存在直接联系。基于这一认识，研究人员寻找可用于降低人类 IFN-gamma 活性的药物。他们选择了 Janus 激酶抑制剂芦可替尼，因为它通过关闭 IFN-gamma 驱动的通路起作用。当将芦可替尼施用于患有导致 APS-1 的基因缺陷的小鼠时，IFN-gamma 反应恢复正常，T 细胞无法渗入组织和损害器官。这些结果表明，芦可替尼可以减轻基因缺陷的影响。

在研究的第三阶段，研究人员给 5 名 APS-1 患者（两名成人和三名儿童）使用了由 NIH 临床中心提供的鲁索替尼。该药物安全且耐受性良好，所有研究参与者的症状均有所改善。血液和组织分析显示 T 细胞产生的 IFN-γ 减少，血液中的 IFN-γ 水平恢复正常。

研究结果显示，使用鲁索替尼使 IFN-gamma 水平恢复正常可减少 APS-1 对人体的破坏作用。科学家指出，需要开展一项更大、更多样化的患者群体研究，以确定鲁索替尼和类似药物是否适合治疗 APS-1 患者。