重新编程肿瘤中的免疫抑制巨噬细胞

约翰霍普金斯大学医学院的研究人员开发出一种新疗法，可以重新编程免疫细胞以增强抗肿瘤活性。这种方法可以缩小小鼠中难以治疗的前列腺癌和膀胱癌。

免疫疗法已经彻底改变了许多类型的癌症，但它们对前列腺癌和膀胱癌等恶性肿瘤却无效。这项研究的资深作者、约翰霍普金斯大学罗伯特·E·迈耶霍夫特聘教授兼肿瘤学副教授杰拉尼·扎里夫博士与他的同事一起假设巨噬细胞是导致免疫疗法无效的原因。他评论道：“我们工作的重点是将免疫抑制肿瘤相关巨噬细胞重新编程为抗癌免疫细胞，以增强对免疫疗法和其他标准癌症疗法的治疗反应。”

研究人员认为，阻止免疫细胞获取谷氨酰胺的药物会增加免疫刺激巨噬细胞的数量，并减少肿瘤。一种名为 6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸 (DON) 的药物可使肿瘤缺乏谷氨酰胺，研究表明，它可缩小依赖谷氨酰胺生长的肿瘤。然而，由于它对胃肠道系统有毒性，因此其作为癌症疗法的发展被忽视了。

合著者约翰霍普金斯大学药物研发中心主任 Barbara Slusher 博士和彭博金梅尔癌症免疫治疗研究所前副主任 Jonathan Powell 博士开发了一种实验性谷氨酰胺阻断药物。这种药物名为 JHU083，是一种前体药物，一旦进入人体细胞就会转化为活性药物，只有在肿瘤内部才会变成活性的谷氨酰胺阻断形式。这可以阻止有害副作用发生在身体其他部位。研究表明，这种药物可以缩小肿瘤、减少转移并提高患有皮肤癌、结肠癌、血癌和脑癌的动物的存活率。它在特定的耐药性乳腺癌中也表现出这些效果。Zarif 博士补充说，由于活性形式只会释放到癌细胞中，因此需要的剂量较低，从而进一步减少副作用。

在这项新研究中，JHU083 阻止小鼠前列腺和膀胱肿瘤中谷氨酰胺的使用，减少肿瘤生长，启动肿瘤细胞死亡，并将免疫抑制巨噬细胞重新编程为免疫增强巨噬细胞。此外，巨噬细胞开始破坏肿瘤细胞，并招募 T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞。

虽然添加检查点抑制剂并没有增加 JHU083 的效果，但 Zarif 博士补充说，这可能是因为 JHU083 治疗的肿瘤中已经存在太多抗肿瘤免疫活性。“JHU083 可能是一种有前途的抗癌疗法，适用于具有免疫抑制巨噬细胞和 T 细胞过少的肿瘤，”他说。“它也可能是一种有前途的药物，用于对检查点抑制剂没有反应的肿瘤。”

研究人员计划与约翰霍普金斯大学的同事合作，对治疗无效的前列腺癌或膀胱癌患者开展 JHU083 临床试验。此外，他们还旨在阐明 JHU083 与其他治疗方法相结合是否能提高其抗肿瘤效果。

这项研究发表于 癌症免疫学研究。