闭环药物输送系统可以改善化疗麻省理工学院新闻

当癌症患者接受化疗时，大多数药物的剂量是根据患者的体表面积计算的。 这是通过将患者的身高和体重代入 1916 年的方程式来估算的，该方程式仅根据 9 名患者的数据制定。

这种简单的剂量没有考虑其他因素，可能导致患者接受过多或过少的药物。 因此，一些患者可能会经历可避免的毒性或从他们接受的化疗中获益不足。

为了使化疗剂量更加准确，麻省理工学院的工程师提出了一种替代方法，可以根据患者的情况个性化剂量。 他们的系统测量患者系统中的药物量，并将这些测量结果输入控制器，控制器可以相应地调整输注速度。

这种方法可以帮助补偿药物药代动力学的差异，这些差异是由身体成分、基因组成、化疗引起的药物代谢器官毒性、与正在服用的其他药物和食物的相互作用以及负责分解的酶的昼夜节律波动引起的。研究人员说，减少化疗药物。

麻省理工学院机械工程副教授乔瓦尼·特拉维索 (Giovanni Traverso) 表示：“我们相信，认识到我们对药物代谢方式的理解取得了进展，并应用工程工具来促进个性化剂量，可以帮助改变许多药物的安全性和有效性。”布莱根妇女医院的胃肠病学家，也是该研究的资深作者。

路易斯·德里德 (Louis DeRidder) 是麻省理工学院的研究生，该书的主要作者 纸，今天出现在杂志上 和。

持续监控

在这项研究中，研究人员重点研究了一种名为 5-氟尿嘧啶的药物，该药物用于治疗结直肠癌等。 该药物通常在 46 小时内输注，剂量是根据患者身高和体重的公式确定的，该公式可给出估计的体表面积。

然而，这种方法没有考虑到可能影响药物在体内传播方式的身体成分差异，也没有考虑到影响药物代谢方式的遗传变异。 如果存在过多的药物，这些差异可能会导致有害的副作用。 如果没有足够的药物循环，它可能无法按预期杀死肿瘤。

“具有相同体表面积的人可能有非常不同的身高和体重，可能有非常不同的肌肉质量或遗传，但只要插入这个方程的身高和体重给出相同的体表面积，他们的剂量是相同的， “哈佛-麻省理工学院健康科学与技术项目医学工程和医学物理项目的博士生 DeRidder 说道。

另一个可以在任何特定时间改变血流中药物量的因素是二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 的昼夜节律波动，该酶可分解 5-氟尿嘧啶。 与体内许多其他酶一样，DPD 的表达受到昼夜节律的调节。 因此，DPD 对 5-FU 的降解不是恒定的，而是根据一天中的时间而变化。 这些昼夜节律可能导致输注过程中患者血流中 5-氟尿嘧啶含量的十倍波动。

“通过使用体表面积来计算化疗剂量，我们知道两个人可能会因 5-氟尿嘧啶化疗而产生截然不同的毒性。 以一名患者为例，他们可以接受毒性最小的治疗周期，然后接受毒性严重的治疗周期。 从一个周期到下一个周期，该患者的化疗代谢方式发生了一些变化。 我们过时的剂量未能捕捉到这种变化，因此患者遭受痛苦，”达纳法伯癌症研究所的临床肿瘤学家、该论文的作者 Douglas Rubinson 说。

尝试抵消化疗药代动力学变异性的一种方法是一种称为治疗药物监测的策略，其中患者在一个治疗周期结束时提供血液样本。 分析该样品的药物浓度后，如果需要，可以在下一个周期开始时调整剂量（对于 5-氟尿嘧啶通常是两周后）。 这种方法已被证明可以为患者带来更好的结果，但并未广泛用于 5-氟尿嘧啶等化疗。

麻省理工学院的研究人员希望开发一种类似类型的监测，但以一种自动化的方式进行，并实现实时药物个性化，这可以为患者带来更好的结果。 在他们的“闭环”系统中，可以持续监测药物浓度，并且该信息用于自动调整化疗药物的输注速率并将剂量保持在目标范围内。 这种闭环系统能够以考虑药物代谢酶水平的昼夜节律变化以及自上次治疗以来患者药代动力学的任何变化的方式实现药物剂量的个性化，例如化疗引起的毒性代谢药物的器官。

他们设计的新系统被称为 CLAUDIA（闭环自动药物输注调节器），每个步骤都使用市售设备。 每五分钟采集一次血样并快速准备用于分析。 测量血液中 5-氟尿嘧啶的浓度并与目标范围进行比较。 目标浓度和测量浓度之间的差异被输入控制算法，然后在必要时调整输注速率，以将剂量保持在药物有效且无毒的浓度范围内。

“我们开发的是一个系统，您可以不断测量药物浓度并相应地调整输注速度，以将药物浓度保持在治疗窗口内，”DeRidder 说。

快速调整

在动物试验中，研究人员发现，使用 CLAUDIA，他们可以在 45% 左右的时间内将体内循环的药物量保持在目标范围内。 平均而言，接受不含 CLAUDIA 化疗的动物体内药物水平只有 13% 的时间保持在目标范围内。 在这项研究中，研究人员没有对药物水平的有效性进行任何测试，但将浓度保持在目标窗口内被认为会带来更好的结果和更低的毒性。

即使研究人员施用抑制 DPD 酶的药物，CLAUDIA 也能够将 5-氟尿嘧啶的剂量保持在目标范围内。 在没有持续监测和调整的情况下接受这种抑制剂的动物中，5-氟尿嘧啶的水平增加了多达八倍。

在这次演示中，研究人员使用现成的设备手动执行该过程的每个步骤，但他们现在计划致力于使每个步骤自动化，以便可以在没有任何人为干预的情况下完成监测和剂量调整。

为了测量药物浓度，研究人员使用了高效液相色谱质谱法 (HPLC-MS)，这种技术可用于检测几乎任何类型的药物。

“我们预见到，未来我们能够将 CLAUDIA 用于任何具有正确药代动力学特性并可通过 HPLC-MS 检测的药物，从而实现许多不同药物的个性化剂量，”DeRidder 说。

该研究由美国国家科学基金会研究生研究奖学金计划、MathWorks 奖学金、麻省理工学院 Karl van Tassel 职业发展教授、麻省理工学院机械工程系以及麻省理工学院科赫综合癌症研究所合作的 Bridge 项目资助以及达纳法伯/哈佛大学癌症中心。

该论文的其他作者包括 Kyle A. Hare、Aaron Lopes、Josh Jenkins、Nina Fitzgerald、Emmeline MacPherson、Niora Fabian、Josh Morimoto、Jacqueline N. Chu、Ameya R. Kirtane、Wiam Madani、Keiko Ishida、Johannes LP Kuosmanen、Naomi Zechariah、Christopher M. Colangelo、Hen-Wei Huang、Makaya Chilekwa、Nikhil B. Lal、Shriya S. Srinivasan、Alison M. Hayward、Brian M. Wolpin、David Trumper、Troy Quast 和 Robert Langer。