阻断 KCNJ2 蛋白可能会降低脑损伤后患 ALS 的风险

根据实验室进行的新研究，在经历过创伤性脑损伤（TBI）的人中（这与患肌萎缩侧索硬化症（ALS）的可能性更大）阻断一种名为 KCNJ2 的蛋白质的活性可能会降低患 ALS 的风险楷模。

“针对 KCNJ2 可能会减少 TBI 后神经细胞的死亡，”南加州大学教授、该研究的合著者 Justin Ichida 博士在一篇文章中说。 新闻稿。

南加州大学 Eli 和 Edythe Broad 再生医学和干细胞研究中心的首席研究员 Ichida 说：“对于运动员和其他 TBI 高危人群来说，这可能作为伤后治疗或预防措施。” 。

在他们的研究中，研究人员提出了一个实验室模型——“一个用于发现和验证……损伤修饰剂的人体类器官平台”——旨在帮助为经历 TBI 的人开发新的治疗方法。

标题为“KCNJ2 抑制可减轻创伤性脑损伤的人脑类器官模型中的机械损伤”，该研究发表于 细胞干细胞。

研究人员寻求弥合啮齿动物模型与人类模型之间的差距

创伤性脑损伤史是 ALS 和其他神经退行性疾病的最强危险因素之一。 据推测，大脑损伤会导致脑细胞发生变化，从而为进一步的疾病奠定基础。 然而，具体机制尚不完全清楚，大部分已知的都是从小鼠实验中推导出来的。

研究人员写道：“尽管目前的 TBI 模型（主要以啮齿动物为中心）有助于深入了解神经退行性机制，但开发有效的人类相关治疗策略的努力仍然有限。”

为了获得更深入的了解，并可能找到缓解这些机制的策略，一个主要来自南加州大学凯克医学院的科学家团队使用源自患者的大脑类器官进行了一系列实验。

为了研究物理损伤对这些细胞的影响，研究人员设计了一种使用高频声波破坏类器官的系统。

研究人员写道：“我们的机械损伤模型代表了弥合从啮齿类动物到人类 TBI 模型的转化差距的起点。”

科学家们进一步表明，当用化学物质处理类器官以减少异常 TDP-43 积累时，细胞存活率得到提高。 他们写道，这说明“TDP-43 功能障碍是类器官中损伤引起的神经元死亡的主要驱动因素”。

科学家们补充说，这些结果“表明靶向 TDP-43 可能对于减轻 TBI 后的神经元损伤和死亡很重要”。

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较高水平的 KCNJ2 蛋白与 ALS 风险相关

当研究人员使用源自 ALS 基因突变的人的类器官进行类似实验时， C9ORF72 基因中，异常 TDP-43 积累量比未患病人群的类器官中观察到的要多得多。

“这些数据共同表明 C9ORF72 [ALS] 患者类器官在……受伤后对 TDP-43 功能丧失的敏感性增强，这可能会降低疾病的阈值，”研究人员写道。

他们补充说：“这些发现强调 TDP-43 功能障碍是一个潜在的机制联系，可以解释 TBI 和基因突变如何协同作用，增加长期神经退行性疾病的风险。”

在实验中，研究人员注意到，携带 ALS 引起突变的类器官往往会表达更高水平的 KCNJ2 蛋白质。 当他们在诱导损伤后不久用化学物质处理类器官来阻断这种蛋白质时，细胞的存活率更高，异常 TDP-43 聚集体更少。

我们发现 KCNJ2 的小分子抑制 [one hour] 损伤后足以改善神经元 [nerve cell] 生存。

小鼠模型中的进一步实验一致表明，阻断 KCNJ2 可以减少脑损伤后神经元的损伤。

“我们发现 KCNJ2 的小分子抑制 [one hour] 损伤后足以提高神经元的存活率，”科学家们写道。

科学家指出，这一发现意味着阻断 KCNJ2 可能是一种有用的预防或预防性治疗方法，可降低 TBI 患者未来发生神经系统疾病的风险。

研究小组强调，需要进一步的工作来验证这些发现并找出如何将它们应用到临床环境中。 然而，研究人员表示，这种预防性治疗可能对脑外伤高危人群特别有用，例如从事粗暴接触运动的运动员。