阿尔茨海默病早期治疗的潜在新靶点

该研究发表在今天（7 月 2 日）的期刊上 信息科学，并且研究人员拥有与此项工作相关的专利。

宾夕法尼亚州立大学埃伯利科学学院生物化学和分子生物学教授、研究小组负责人斯科特·塞勒克说：“迄今为止，治疗阿尔茨海默病的策略主要集中在疾病晚期的病理变化上。”“尽管最近 [U.S. Food and Drug Administration]已批准的药物已显示出通过针对这些变化之一（淀粉样蛋白积聚）来适度减缓疾病的能力，影响最早细胞缺陷的药物可能提供阻止或逆转疾病过程的重要工具。我们感兴趣的是了解不仅在阿尔茨海默氏症中发现的最早细胞变化，而且在其他神经退行性疾病中也发现的最早细胞变化，包括帕金森氏症和肌萎缩侧索硬化症 (ALS)。”

据阿尔茨海默病协会估计，大约有 690 万 65 岁以上的美国人患有阿尔茨海默病。尽管阿尔茨海默病影响广泛，但目前尚无统一的生物学病因或机制。Selleck 表示，一种称为硫酸肝素修饰蛋白的细胞信号分子与阿尔茨海默病的发展有关，但它们的具体作用仍不清楚。在这项研究中，研究小组首先对表达阿尔茨海默病特征的人类细胞系和小鼠脑细胞进行了一系列分析，结果表明这些蛋白质调节已知受多种神经退行性疾病影响的细胞过程。

硫酸肝素修饰蛋白存在于动物细胞表面和细胞间基质中。这类蛋白因含有许多硫酸基团的糖聚合物而得名，称为硫酸肝素。硫酸肝素链附着在特定蛋白上，这种修饰使这些蛋白能够组装信号复合物，影响细胞生长并影响细胞与环境的相互作用。这些信号通路还调节自噬，这是一种细胞修复过程，可清除细胞中受损或功能失调的成分。

Selleck 表示：“在几种神经退行性疾病的早期阶段，自噬受到损害，这意味着细胞的修复能力降低。在这项研究中，我们确定硫酸肝素修饰的蛋白质抑制了自噬依赖的细胞修复。此外，我们还表明，通过破坏这些蛋白质的糖修饰的结构和功能，自噬水平会提高，因此细胞可以处理损伤。”

研究人员发现，在人类和小鼠细胞中，降低硫酸肝素修饰蛋白的功能也能挽救神经退行性疾病早期出现的其他病理，改善负责细胞能量产生的线粒体的功能，减少细胞内脂质或脂肪化合物的积聚。

研究人员随后评估了硫酸肝素修饰蛋白在阿尔茨海默病动物模型（一种早老素蛋白缺陷的果蝇）中的作用。早老素突变会导致人类和果蝇的早发疾病；早老素缺陷会导致细胞死亡和脑退化。在早老素缺陷的果蝇中，降低硫酸肝素链的功能可抑制神经元死亡并纠正其他细胞缺陷。研究人员表示，这些结果与最近的人类遗传学研究直接相关。

“早老素基因 PSEN1 发生突变的人会在 40 多岁时患上阿尔茨海默病。但如果他们还继承了一种名为 APOE 的特定蛋白质的罕见基因变化，这种疾病就会被推迟，有时会推迟几十年，”Selleck 说，他解释说 APOE 在脂质运输中起着重要作用并与硫酸肝素结合。“APOE 的这种变化——最近成为新闻——大大降低了 APOE 与硫酸肝素的结合。我们的工作建立在这些发现的基础上并加以扩展，直接表明硫酸肝素与 PSEN1 和 APOE 的阿尔茨海默病病理有关。针对制造硫酸肝素的酶可以提供一种阻止人类神经退化的方法。”

总的来说，这些结果表明，破坏硫酸肝素的结构可以改变、阻断或逆转阿尔茨海默病模型中的早期细胞问题。

塞勒克说：“我们拯救了动物，避免了神经元细胞损失、线粒体缺陷和挽救行为缺陷，这些缺陷是神经系统功能的衡量标准。”“这些发现为未来的治疗提供了一个有希望的目标，可以挽救许多神经退行性疾病中出现的最早异常。”

研究人员还探究了当人类细胞失去制造硫酸肝素链的能力时，基因表达如何变化。他们发现，已知与晚发性阿尔茨海默病有关的约 70 个基因中，超过 50% 的基因表达水平受到调节，其中包括 APOE，这表明硫酸肝素修饰蛋白与更常见和晚发性阿尔茨海默病之间存在联系。

Selleck 表示：“我们迫切需要关注疾病进展初期发生的细胞变化，并开发阻止或逆转这些变化的治疗方法。我们证明，自噬减少、线粒体缺陷和脂质积聚——神经退行性疾病中所有常见的变化——都可以通过改变一类蛋白质（即硫酸肝素修饰的蛋白质）来阻止。我们认为这些分子是药物开发的有希望的目标。”

研究人员怀疑，破坏这种促进细胞修复系统的途径可能对发生自噬缺陷的多种其他疾病很重要。

塞勒克说：“操纵这一途径的应用可能广泛应用于多种人类疾病。”

宾夕法尼亚州立大学的研究团队还包括合著者 Nicholas Schultheis，生物化学、微生物学和分子生物学项目的博士生；Alyssa Connell，研究助理；以及 Richard Mueller、Alexander Kapral、Robert Becker、Shalini Shah、Mackenzie O'Donnell、Matthew Roseman、Lindsey Swanson 和 Sophia DeGuara，他们都是本科生。亚利桑那大学的研究员 Weihua Wang 和药理学副教授 Fei Yin，佐治亚大学的研究生 Tripti Saini 和生物化学与分子生物学助理教授 Ryan Weiss 也做出了贡献。

美国国立卫生研究院和宾夕法尼亚州立大学埃伯利科学学院的资金支持了这项研究。