高 Lp(a) 浓度与缺血性中风的风险

介绍

脑卒中是一种发病率、复发率和死亡率较高的临床综合征。它分为缺血性和出血性中风。缺血性中风（IS）是由于动脉阻塞导致大脑血流量减少，导致脑细胞损失而引起的。1 2019年中风发病人数为1220万，而中风患病人数为1.01亿。因此，中风仍然是全球第二大常见死因，IS 占所有中风事件的 62.4%。2 对于心房颤动（AF）患者来说，中风的风险高出5倍，占心源性中风的79%以上。3,4 AF引起的IS更为严重，并发症较多，预后较差。5 影响房颤患者中风发病率的危险因素有多种，包括年龄、高血压、糖尿病、栓塞和心室功能不全。6-8 指南建议，有IS危险因素的房颤患者应定期接受抗凝治疗，以预防其发生。9

脂蛋白(a) 是一种低密度脂蛋白胆固醇样分子，与载脂蛋白(a) 结合。 Lp(a) 具有对抗血管炎症和动脉粥样硬化病变的作用。10 Lp(a)可通过影响血小板和凝血系统促进血栓形成，导致血栓栓塞。11,12 ASCVD（包括 IS）与高水平的 Lp(a) 有关。13,14 建议使用降脂蛋白（a）治疗和抗凝药物来降低缺血性中风的风险。15,16

然而，Lp(a) 对 AF 患者的影响尚不清楚，因为他们的 Lp(a) 水平往往较低，尤其是女性。17 号尽管高 Lp(a) 水平被证实与 IS 具有显着关系，但 AF 患者中的这种关系仍然存在争议。18,19 因此，本研究的目的是探讨 AF 患者 Lp(a) 与 IS 之间的关系。希望能够为患有IS的AF患者识别出额外的危险因素，从而实现AF患者血栓事件的早期治疗和预防。

方法

科目和组

临床数据收集

收集了各种一般信息，包括年龄、性别、吸烟、饮酒、收缩压 (SBP)、舒张压 (DBP)、体重指数、CHD 和 DM。记录的实验室数据包括总胆固醇（TC）、总甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、非HDL-C、载脂蛋白AI、载脂蛋白水平B、Lp(a)、白蛋白、碱性磷酸酶、同型半胱氨酸（HCY）、尿酸、肌酐、eGFR、空腹血糖（FPG）、超敏C反应蛋白（hsCRP）、血小板计数、中性粒细胞计数、中性粒细胞比率、淋巴细胞计数、淋巴细胞比率、中性粒细胞与淋巴细胞比率 (NLR)、血小板与淋巴细胞比率 (PLR) 以及药物治疗，包括氯吡格雷、他汀类药物、阿司匹林、贝特类药物、钙通道阻滞剂 (CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）和β-阻滞剂。

统计分析

使用 SPSS 26.0 版（SPSS，Inc.，芝加哥，伊利诺伊州）对收集的数据进行统计分析。该图是使用 R（版本 4.5.0）制作的。为了使研究对象具有临床可比性，PSM方法平衡了IS组和对照组之间的协变量并减少了偏差。对于每个对象，PSM 构建一个回归模型，估计对象的倾向得分为 0 到 1。倾向得分表示受试者被分配到 IS 组的可能性。结果，使用 PSM 实现了 IS 组和对照组之间协变量分布的平衡。为了比较两组之间的临床数据，曼-惠特尼 U-检验适用于以中位数表示的连续变量，卡方检验适用于以频率和百分比 (%) 表示的分类变量。为了估计 IS 和其他因素之间单调关联的大小和方向，使用了 Spearman 排序相关系数。 Lp(a) 浓度分为两组：0–30 mg/dL 和 >30 mg/dL。使用逻辑回归模型计算优势比 (OR) 和 95% 置信区间 (95% CI)。未调整模型中未调整任何因素；模型1针对SBP和LDL-C进行了调整；模型2进一步调整Hcy、NLR和载脂蛋白AI加模型1。由于药物治疗可能影响血脂水平，我们进行逻辑回归模型3调整模型2加贝特类、CCB、ACEI和ARB， Β 受体阻断药。15 由于Lp(a)含有部分LDL-C，我们又进行了敏感性分析，以观察校正后的LDL-C是否会影响结果。调整 LDL-C 后的 Lp(a) 进行二元回归分析，使用以下公式进行：调整后的 LDL-C = LDL-C (mmol/L) – [Lp(a) (mg/dL) x 0.0002586×0.173 (or 0.30, or 0.45)]。22 此外，还对性别（男性和女性）、年龄（≤60 岁和 >60 岁）、有或没有高血压、有或没有 CHD 进行了分层分析。我们研究中的统计显着性水平设定为 P < 0.05。

结果

临床特征

总共随机选择了 1129 名缺血性卒中患者和 1129 名通过 PSM 方法匹配年龄、性别、吸烟、饮酒、CHD 和 DM 的对照者。基线特征显示在表格1。简而言之，匹配后的中位年龄为73岁。此外，缺血性卒中患者组的舒张压（87 vs 83 mmHg，P = 0.001）和收缩压（143 vs 139 mmHg，P = 0.001）较高。此外，Lp（a）的分布以及对照组和缺血性卒中组的比例均呈偏态分布（图S1），并且缺血性卒中患者的Lp（a）水平显着升高（17.03 vs 15.36 mg/ dL，P = 0.032）。血小板计数（178 vs 170 × 10^9/L，P = 0.016）、中性粒细胞计数（4.05 vs 3.8 × 10^9/L，P < 0.0001）、中性粒细胞比率（67.4 vs 66.2，P = 0.007），以及缺血性卒中患者的 NLR（2.94 vs 2.74，P = 0.005）显着较高。然而，非缺血性卒中患者的淋巴细胞比率较高（22.7 vs 24.2，P = 0.005）。缺血性卒中组中他汀类药物（920 vs 447，P < 0.001）和阿司匹林（465 vs 214，P < 0.001）的比例要高得多。

表格1 匹配后房颤患者缺血性卒中病例和对照的基线特征

缺血性中风与其他临床指标之间的相关性

Spearman 排序相关系数显示，缺血性脑卒中与 Lp(a) (r: 0.045*)、DBP (r: 0.102**)、SBP (r: 0.096**) 和 NLR 之间存在显着正相关关系（ r：0.059**）（表 S1）。除缺血性中风外，Spearman 等级相关系数还表明，Lp(a) 与 DBP (r: 0.049*)、SBP (r: 0.053*)、TC (r: 0.101**) 之间存在显着正相关关系。 )、LDL-c (r: 0.126**)、nonHDL (r: 0.107**)、apoB (r: 0.153**)、肌酐 (r: 0.057**)、CRP (r: 0.092**)、纤维蛋白原(r: 0.160**)、NLR (r: 0.099**) 和 PLR (r: 0.103**)（表 S2）。 Lp(a) 与氯吡格雷 (r: 0.067**)、他汀类药物 (r: 0.069**) 和阿司匹林 (r: 0.058**) 之间存在显着正相关关系（表 S2）。而 Lp(a) 和贝特类之间存在负相关关系 (r: -0.025)（表 S2）。 Lp(a) 与白蛋白 (r: -0.067**) 和 eGFR (r: -0.065**) 之间存在显着但负相关的关系（表 S2）。

Lp(a)与缺血性中风的关系

表2 缺血性中风和 Lp(a) 的比值比（95% 置信区间）

在调整 LDL-C 的 Lp(a) 后的敏感分层分析中，在未调整的模型中，Lp(a) > 30 mg/dl 与 IS 呈显着正相关 [OR: 1.245, 95% CI (1.031–1.505), P = 0.023]。调整 SBP 和 LDLC 后，该关联呈显着正相关 [OR: 1.221, 95% CI (1.009–1.477), P = 0.040]。而且，调整模型1中包含的因素加上载脂蛋白AI、Hcy和NLR后，相关性并不具有统计学意义 [OR: 1.196, 95% CI (0.985–1.452), P = 0.070]。分层分析显示，对于 LDL-C 调整较小的 LDL-C，IS 和 Lp(a) 之间的相关性显着（表 S4）。

在分层分析中，Lp(a)>30 mg/dL 导致女性 IS 风险显着升高 [OR:1.459, 95% CI(1.100–1.934), P = 0.009] （图1A）、高血压患者 [OR:1.337, 95% CI(1.059–1.688), P = 0.015]（图1B), 非冠心病患者 [OR:1.356, 95% CI(1.086–1.692), P = 0.007] （图1C），以及年龄≤60岁的患者 [OR:1.864, 95%CI(1.067-3.254), P=0.029] （图1D）。

图1 按性别划分的 Lp(a) 组缺血性卒中的比值比（95% 置信区间）（A）、高血压（乙), 冠心病 (C）和年龄（D）。

讨论

在这项回顾性队列研究中，我们发现 AF 患者中 Lp(a) > 30 mg/dl 与缺血性卒中之间存在显着正相关，特别是女性和年龄 ≤ 60 岁。此外，没有CHD的AF合并高血压患者的Lp(a)水平与缺血性脑卒中的发生呈显着正相关。

Lp(a)与IS之间的关系近年来已有报道。然而，目前关于 AF 患者 Lp(a) 水平与缺血性卒中风险之间关系的研究很少且存在争议。一项横断面研究显示，Lp(a) 水平最高四分位的非瓣膜性心房颤动患者发生 IS 的可能性是最低四分位患者的 1.23 倍（OR，1.23；95% CI，1.04–1.45））。18 另一方面，基于社区的 ARIC（社区动脉粥样硬化风险）队列研究显示，仅在没有 AF 的患者中，与高 Lp(a)（≥50 mg/dl）相关的缺血性中风风险增加 42%。19 此外，在孟德尔随机化研究中，作者还发现 Lp(a) 与 AF 和缺血性中风之间没有因果关系。26 本研究采用PSM方法尽量减少潜在偏差，并采用敏感分层分析进一步分析，结果提示AF患者高Lp(a)与IS之间存在正相关关系。

通过 PSM 方法仔细匹配年龄、性别、吸烟、饮酒、CHD 和 DM 后，我们的研究证实，高 Lp(a) 水平 (>30 mg/dL) 与 AF 患者缺血性卒中显着正相关。其潜在机制可能包括：（1）房颤会降低血流速度，增加血栓形成的风险，因血栓更容易脱落，导致脑血管阻塞的机会增加。27 (2) Lp(a) 被认为是发生动脉粥样硬化性心血管疾病的危险因素，因为它与动脉粥样硬化、血栓形成和炎症相关。28 因此，尽管 AF 患者的中位 Lp(a) 水平较低，但 Lp(a) 水平较高的患者发生缺血性中风的风险仍然较高。

在高血压亚组中，有 553 名 Lp(a) 水平较高的非高血压患者和 198 名 Lp(a) 水平较低的非高血压患者。不平衡的组间差异和小样本可能导致了未实现的显着差异。另一方面，高血压患者的血管内皮受到损害，尤其是未控制的高血压患者，导致内部炎症和动脉粥样硬化。39 高水平的血浆 Lp(a) 也会导致动脉粥样硬化。40,41 两者结合很容易引起血栓脱离，导致缺血性中风的发生。然而，目前的结果还需要通过前瞻性研究进一步证实。

研究优势和局限性

本研究采用PSM和敏感分层分析方法发现高浓度Lp(a)与AF患者缺血性卒中相关。该研究结果为房颤患者卒中风险评估提供了新的观点。我们的研究存在一些局限性。 (1)作为一项回顾性队列研究，仅评估了Lp(a)与缺血性脑卒中风险之间的关系，而没有评估因果关系。（2）本研究依赖历史记录，可能存在潜在偏差。仅分析了部分可能干扰结果的混杂因素。 (3)由于Lp(a)水平是由基因决定的，因此Lp(a)的亚型应纳入进一步的研究。 (4) Lp(a)的单位不是mmol/L，可能比mg/dl更好。

结论

我们的研究发现，Lp(a) 与 AF 患者发生缺血性中风的风险呈正相关。这表明高Lp(a)应该是AF患者缺血性卒中的潜在危险因素。对于那些具有中度至高度中风风险的患者，一生中应至少测量一次 Lp(a)。降低 Lp(a) 的治疗可能有助于预防高 Lp(a) 水平的 AF 患者发生缺血性中风。然而，这些结果应该通过精心设计的前瞻性队列研究来证实。

致谢

张思怡和周悦是这项研究的共同第一作者。感谢Extreme智能分析平台（https://www.xsmartanalysis.com/）以获得分析帮助。

作者贡献

资金

该工作得到了国家重点研发计划（No.2022YFE0209900、2021YFC2500600、2021YFC2500602）、江西省03专项和中国移动江西公司5G建设与应用示范项目（No.20212ABC03A37）的资助。江西省科技厅重点研发计划（面上项目）（编号：20202BBGL73040、20202BBEL53005）。江西省科技厅应用研究与培育计划（No.20212BAG70012）。

披露

作者声明这项工作不存在利益冲突。

参考

1. Walter K. 什么是急性缺血性中风？ 美国医学会杂志。 2022；327(9):885。 doi:10.1001/jama.2022.1420

2. Feigin VL、Stark BA、Johnson CO 等。 1990-2019 年全球、区域和国家中风负担及其危险因素：2019 年全球疾病负担研究的系统分析。 柳叶刀神经醇。 2021；20(10)：795–820。号码：10.1016/S1474-4422(21)00252-0

3. Fohtung RB，Rich MW。识别因心房颤动而面临中风风险的患者。 美国心脏病杂志。 2016；10(2)：60–64。 doi:10.15420/usc.2016:1:1

4. Pujadas Capmany R、Arboix A、Casañas-Muñoz R、Anguera-Ferrando N。402 名连续缺血性心源性卒中患者的特定心脏疾病。 国际心脏病学杂志。 2004；95(2–3):129–134 doi:10.1016/j.ijcard.2003.02.007。

5. Glader EL, Sjölander M, Eriksson M, Lundberg M. 二级预防药物的持续使用在中风后的头 2 年内迅速下降。中风。 2010；41(2)：397–401。 doi:10.1161/STROKEAHA.109.566950

6. 利普·GYH，爱德华兹·SJ。阿司匹林、华法林和希美加群在非瓣膜性心房颤动患者中预防卒中：系统评价和荟萃分析。 血栓研究。 2006；118(3):321–333 doi:10.1016/j.thromres.2005.08.007。

7. Healey JS、Connolly SJ、Gold MR 等人。亚临床心房颤动和中风的风险。 新英格兰医学杂志。 2012；366(2)：120–129。 doi:10.1056/NEJMoa1105575

8. 哈特·RG、皮尔斯·洛杉矶、阿吉拉尔·密歇根。荟萃分析：抗血栓治疗可预防非瓣膜性房颤患者中风。 安实习医生。 2007；146(12):857–867 doi:10.7326/0003-4819-146-12-200706190-00007。

9. 巴曼 JR、帕斯曼 RS。心房颤动。 美国医学会杂志。 2021；325(21):2218。 doi:10.1001/jama.2020.23700

10. Lampsas S、Xenou M、Oikonomou E 等人。动脉粥样硬化疾病中的脂蛋白（a）：从病理生理学到诊断和治疗。分子。 2023；28(3)。 doi:10.3390/分子28030969

11. Ouweneel AB，Van Eck M。脂蛋白作为动脉粥样硬化血栓形成的调节剂：从内皮功能到初级和次级凝血。 血管药理学。 2016；82：1–10。 doi:10.1016/j.vph.2015.10.009

12. 出口 H、埃利亚斯 DJ、格里芬 JH。少量血浆脂质调节凝血因子活性并可能影响血栓形成风险。 血栓止痛研究实践。 2017；1(1):93–102 doi:10.1002/rth2.12017。

13. Langsted A、Nordestgaard BG、Kamstrup PR。脂蛋白（a）升高和缺血性中风的风险。 J Am Coll Cardiol 杂志，2019；74(1)：54–66。 doi:10.1016/j.jacc.2019.03.524

14. 霍赫芬 RC，巴兰坦 CM。低 LDL 时的残余心血管风险：残余物、脂蛋白 (a) 和炎症。 临床化学。 2021；67(1)：143–153。 doi:10.1093/clinchem/hvaa252

15. Di Fusco SA、Arca M、Scicchitano P 等。脂蛋白（a）：动脉粥样硬化的危险因素和新兴的治疗靶点。心。 2022；109(1)：18–25。 doi:10.1136/heartjnl-2021-320708

16. Petersen P、Boysen G、Godtfredsen J、Andersen ED、Andersen B。华法林和阿司匹林预防慢性心房颤动血栓栓塞并发症的安慰剂对照、随机试验。哥本哈根 AFASAK 研究。 柳叶刀。 1989；1(8631):175–179 doi:10.1016/s0140-6736(89)91200-2。

17. 陶杰，杨X，邱Q，等。低脂蛋白（a）浓度与心房颤动相关：一项大型回顾性队列研究。 血脂健康问题。 2022；21(1):119。号码：10.1186/s12944-022-01728-5

18. 宋杰，张X，魏敏，博Y，周X，唐B。非瓣膜性心房颤动患者脂蛋白(a)与血栓栓塞的关联：横断面研究。 血脂健康问题。 2022；21(1):78。号码：10.1186/s12944-022-01682-2

19. Aronis KN、赵 D、Hoogeveen RC 等。脂蛋白（a）水平与心房颤动和缺血性中风的关联：ARIC（社区动脉粥样硬化风险）研究。 J Am 心脏协会。 2017;6(12):e007372 doi:10.1161/JAHA.117.007372。

20. Fu Q，Hu L，Xu Y，Yi Y，Jiang L。高脂蛋白（a）浓度与中国汉族人群中较低的 2 型糖尿病风险相关：一项大型回顾性队列研究。 血脂健康问题。 2021；20(1):76。 doi:10.1186/s12944-021-01504-x

21. Thygesen K、Alpert JS、Jaffe AS 等人。心肌梗塞的第三个通用定义。循环。 2012；126(16)：2020–2035。号码：10.1161/CIR.0b013e31826e1058

22. Unger T、Borghi C、Charchar F 等。 2020年国际高血压学会全球高血压实践指南。 高血压。 2020；75(6):1334–1357。 doi:10.1161/高血压.120.15026

23. Hindricks G、Potpara T、Dagres N 等人。 2020 年 ESC 与欧洲心胸外科协会 (EACTS) 合作制定的房颤诊断和管理指南：欧洲心脏病学会 (ESC) 房颤诊断和管理工作组ESC 欧洲心律协会 (EHRA) 的特别贡献。 欧洲心脏杂志。 2021；42(5)：373–498。 doi:10.1093/eurheartj/ehaa612

24. Karakayali M、Artac I、Omar T、Rencuzogullari I、Karabag Y、Hamideyin S。评估心电图 P 波峰值时间在预测心脏植入电子设备患者心房高频率发作中的功效。 心电杂志。 2023；80：40–44。 doi:10.1016/j.jelectriccard.2023.05.001

25. 林 MP，Liebeskind DS。缺血性中风的影像学检查。 连续体。 2016；22(5):1399–1423 doi:10.1212/CON.0000000000000376。

26. 王S，查L，陈J，等。脂蛋白（a）与心血管疾病风险之间的关系：孟德尔随机分析。 欧洲医学研究杂志。 2022；27(1):211。号码：10.1186/s40001-022-00825-6

27. Escudero-Martínez I、Morales-Caba L、Segura、T。心房颤动和中风：回顾和新见解。 心血管医学趋势。 2023；33(1):23–29。 doi:10.1016/j.tcm.2021.12.001

28. Reyes-Soffer G、Ginsberg HN、Berglund L 等。脂蛋白(a)：动脉粥样硬化性心血管疾病的遗传决定性、因果性和普遍危险因素：美国心脏协会的科学声明。 动脉硬化血栓血管生物学。 2022；42(1)：e48–e60。 doi:10.1161/ATV.0000000000000147

29. Ohira T、Schreiner PJ、莫里塞特 JD、Chambless LE、罗莎蒙德 WD、福尔瑟姆 AR。脂蛋白(a) 和缺血性中风事件：社区动脉粥样硬化风险 (ARIC) 研究。中风。 2006；37(6):1407–1412 doi:10.1161/01.STR.0000222666.21482.b6。

30. Simony SB、Mortensen MB、Langsted A、Afzal S、Kamstrup PR、Nordestgaard BG。脂蛋白（a）水平的性别差异以及按年龄划分的发病率和死亡率的相关风险：哥本哈根一般人口研究。 动脉粥样硬化。 2022；355：76–82。 doi:10.1016/j.动脉粥样硬化.2022.06.1023

31. Aljawini N、Aldakhil LO、Habib SS。沙特女性的高风险脂蛋白（a）水平及其与更年期和肥胖的关系。 营养素。 2023；15(3):693 doi:10.3390/nu15030693。

32. 刘书林，Nq W，郭永林，等。中国绝经后女性患者的脂蛋白（a）与冠状动脉疾病：一项大型横断面队列研究。 研究生学位 J。 2019；95(1128):534–540。 doi:10.1136/postgradmedj-2019-136591

33. Sh K，Jung Y。绝经后妇女的能量代谢变化和脂质代谢失调。 营养素。 2021；13(12):4556 doi:10.3390/nu13124556。

34. Middelberg RPS、Spector TD、Swaminathan R、Snieder H。遗传和环境对脂质、脂蛋白和载脂蛋白的影响：更年期的影响。 动脉硬化血栓血管生物学。 2002；22(7):1142–1147 doi:10.1161/01.atv.0000022889.85440.79。

35. Tsushima T，Tsushima Y，Sullivan C，Hatipoglu B。脂蛋白（a）和动脉粥样硬化性心血管疾病，现有降脂药物对脂蛋白（a）的影响：新疗法的更新。 内分泌实践。 2023；29(6)：491–497。 doi:10.1016/j.eprac.2022.12.011

36. 杜阿尔特·刘·F，朱利亚诺·RP。脂蛋白（a）及其在心血管疾病中的意义：综述。 JAMA 心脏病。 2022；7(7)：760–769。 doi:10.1001/jamacardio.2022.0987

37. Tsimikas S、Gordts P、Nora C、Yeang C、Witztum JL。他汀类药物治疗会增加脂蛋白（a）水平。 欧洲心脏杂志。 2020；41(24)：2275–2284。 doi:10.1093/eurheartj/ehz310

38. Chen TY，Uppuluri A，Aftab O，Zarbin M，Agi N，Bhagat N。急性一过性黑蒙患者缺血性脑卒中的危险因素。 加拿大眼科杂志。 2022.doi:10.1016/j.jcjo.2022.10.010

39. 约翰逊 BB. 高血压机制导致中风。 临床实验药理生理学。 1999;26(7):563–565 doi:10.1046/j.1440-1681.1999.03081.x。

40. 郑 KH、Arsenault BJ、Kaiser Y 等。 apoB/apoA-I 比率和 Lp(a) 与主动脉瓣狭窄发生率的关联：EPIC-诺福克前瞻性人口研究的见解。 J Am 心脏协会。 2019;8(16):e013020。号码：10.1161/JAHA.119.013020

41. 泽部 M、田中 N、中原 K 等。高脂蛋白(a)水平促进冠状动脉粥样硬化和心肌梗死：使用大量尸检病例的路径分析。心。 2009；95(24)：1997-2002。 doi:10.1136/hrt.2008.160879

2024-05-08 02:19:31
1715135026
#高 #Lpa #浓度与缺血性中风的风险