DAPK3 如何调节三阴性乳腺癌细胞迁移的新见解

三阴性乳腺癌（TNBC）是最难治疗的乳腺癌亚型。仅在美国，TNBC 患者每年就有超过 20,000 例此类病例。与其他乳腺癌亚型患者相比，她们的预后更差——五年死亡率约为 40%。高死亡率被认为是由于癌细胞扩散或转移到其他器官的倾向以及缺乏有效的癌症特异性疗法造成的。

在贝勒医学院，莱斯特和苏·史密斯乳腺中心助理教授、丹·L·邓肯综合癌症中心成员 Charles Foulds 博士及其贝勒同事正在进行研究，旨在更好地了解 TNBC 并潜在地识别 TNBC可能导致更有效治疗的漏洞。

使用 KIPA 搜索 TNBC 漏洞

“在这项研究中，发表于 美国国家科学院院刊， “我们寻找一种叫做激酶的酶，这种酶的表达通常在癌症中发生改变，”该研究的第一作者王俊凯博士说，他在从事该项目时是福尔兹实验室的成员。

实验室之前的研究表明，靶向激酶可以有效治疗其他癌症。这些酶的许多抑制剂已被美国食品和药物管理局批准用于人类，可以测试它们在 TNBC 中的潜在治疗价值。

我们面临的挑战是从 TNBC 细胞的数百种激酶中鉴定出可能使我们在对抗这种癌症方面占据上风的激酶。”

王俊凯博士，第一作者

研究小组利用 16 个患者来源的异种移植物 (PDX)（在免疫受损的小鼠模型中生长的人类乳腺癌肿瘤），使用 KIPA 来寻找与正常细胞相比，TNBC 中数量显着改变的激酶。 Wang 说：“我们发现 TNBC 细胞含有更多称为死亡相关蛋白激酶 3 (DAPK3) 的激酶。” “我们在 TBNC 细胞系和肿瘤中证实了这一发现。”

需要强调的是，虽然 TNBC 中 DAPK3 的蛋白水平高于正常水平，但其前体 mRNA 的水平却并非如此。 mRNA分子携带着基因序列 DAPK3 基因并被细胞用来合成蛋白质。 “许多研究仅依靠 mRNA 数据来评估细胞产生的蛋白质，”Wang 解释道。 “如果我们只研究 mRNA 而不是 TNBC 中的蛋白质水平，我们就会错过这种癌症中 DAPK3 蛋白过量产生的情况，值得进一步关注。”

DAPK3 的新角色

进一步的研究表明，通过敲除 DAPK3 蛋白来消除 DAPK3 基因不影响癌细胞生长；然而，它在实验室实验中阻止了 TNBC 细胞的迁移和侵袭。当 TNBC 细胞 DAPK3 敲除的基因在免疫受损的小鼠中生长为肿瘤，没有观察到对肿瘤转移的显着影响。需要对转移进行额外的建模才能提供明确的结果。

这项工作的其他贡献者包括 Anh M. Tran- Huynh、Beom-Jun Kim、Doug W. Chan、Matthew V. Holt、Diana Fandino、Xin Yu、Xiaoli Qi、Jin Wang、Weijie Zhang、Yi-Hsuan Wu、Meenakshi Anurag 、Xiang HF 张、Bing 张、Chonghui Cheng 和 Matthew J. Ellis。作者隶属于贝勒医学院。

这项工作的资金由美国国立卫生研究院 (NIH) 拨款（U01CA214125、U24CA210954、P50 CA186784-06）、美国国家癌症研究所 (NCI)-SPORE 职业发展奖（P50622 CA186784-06 的一部分）和 NCI-SPORE 提供发展研究项目拨款由 P50CA186784-06 支持。德克萨斯州癌症预防和研究所 (CPRIT) 赠款（RR160027、RP220050、RR140027、RP170691 和 RP210027）、Susan G. Komen 基金会奖学金和罗伯特和贾尼斯麦克奈尔医学研究所支持的麦克奈尔奖学金也提供了支持麦克奈尔基金会。该项目还得到了贝勒医学院 GARP 核心的部分支持，资金来自 NIH/NCI 拨款 P30CA125123 以及 Lisa 和 Ralph Eads 的慷慨捐赠。