介绍
慢性鼻窦炎伴鼻息肉 (CRSwNP) 是一种主要的 2 型炎症性疾病，其炎症病理生理学与哮喘相同，高达 60% 的 CRSwNP 患者同时患有哮喘。1 这些患者通常患有更严重的 CRSwNP 和哮喘，更难以治疗，导致上呼吸道和下呼吸道结果较差。2 尽管使用吸入鼻用皮质类固醇但症状控制不佳的患者通常会被开出全身性皮质类固醇（SCS）来解决全身炎症。 虽然 SCS 可有效缩小鼻息肉 (NP) 的大小并改善症状，但反应通常是暂时的，长期使用 SCS 会导致局部或全身不良反应。3 现实世界的证据还表明，在某些 CRSwNP 患者接受生物制剂治疗期间，可能需要使用 SCS 作为挽救疗法。4 Dupilumab 是一种全人源单克隆抗体，可抑制白细胞介素 (IL)-4 受体 α，这是 IL-4 和 IL-13 的共同受体，是驱动 2 型介导炎症的关键细胞因子。5,6 在针对严重 CRSwNP 患者（NCT02912468 和 NCT02898454）的 3 期 SINUS-24 和 SINUS-52 研究中，与安慰剂相比，dupilumab 在治疗期间显着减少了 SCS 的需求达 73.9%，平均 SCS 疗程数减少了 75.3%。并且通常具有良好的耐受性。7 在此，我们报告了对 SINUS-24 和 SINUS-52 合并哮喘患者的 SCS 使用和哮喘结果进行事后分析的结果。
材料和方法
SINUS-24 和 SINUS-52 研究之前已进行过描述。8 简而言之，符合条件的患者年龄≥18岁，尽管接受鼻内皮质类固醇治疗，但仍患有双侧 NP 和 CRSwNP 症状，并且在过去 2 年或之前接受过鼻窦手术。 患者的双侧内窥镜鼻息肉评分≥5（每个鼻孔≥2），并且至少有两种中度至重度鼻充血或阻塞（患者评估），并且嗅觉丧失或流鼻涕（前部）或后）。 合并哮喘的患者必须在进入研究前 6 周内使用常规哮喘治疗保持稳定。 排除使用支气管扩张剂前 1 秒用力呼气量 (FEV1) ≤ 预测正常值 50% 的患者或参加过之前 dupilumab 临床试验的患者。 SINUS-24 在 13 个国家的 67 家医院或临床中心招募了患者。 SINUS-52 在 14 个国家的 117 家医院或临床中心招募了患者。 数据由每个研究地点的研究人员收集。
在此事后分析中，评估了治疗期间至第 52 周期间使用 SCS 的要求，包括疗程次数、剂量、疗程持续时间和首次使用时间。 在6项哮喘控制问卷（ACQ-6，范围0-6）中，使用dupilumab与安慰剂相比从基线到第24周的最小二乘平均变化来评估哮喘疾病负担，使用支气管扩张剂前1秒用力呼气量（FEV1） ，以及预测 FEV1 的百分比。 对共存哮喘患者的意向治疗人群以及这些患者的亚组进行了分析，这些患者在入组前的最后 2 年内有或没有哮喘恶化史以及有或没有使用 SCS。 SINUS-24 和 SINUS-52 的数据汇总至第 24 周，并仅在 SINUS-52 中评估至第 52 周。
结果
总体而言，在基线时，安慰剂组和 dupilumab 组中分别有 127/170 (74.7%) 和 116/167 (69.5%) 患者有哮喘恶化史（表格1 和 补充图1），130/170 (76.5%) 和 122/167 (73.1%) 在过去 2 年内曾使用过 SCS（表格1）。 大多数治疗亚组显示患者在基线时哮喘控制不充分（表格1）。
表格1 治疗期间的基线人口统计数据和 SCS 使用情况
治疗期间，共有 88 名患者接受了 SCS，其中泼尼松是最常用的 SCS（n = 42），NP 和哮喘是最常见的 SCS 使用原因（表格1）。 与安慰剂组相比，接受 Dupilumab 治疗的患者接触 SCS 的机会较少，这通过治疗 SCS 疗程、总疗程持续时间和中位累积泼尼松等效剂量的减少来证明。表格1）。 在整个患者群体中，与安慰剂相比，dupilumab 对治疗中 SCS 的要求显着降低（图1A）以及有或没有哮喘恶化基线病史的患者亚组（图1B）或之前使用过 SCS（图1C）。
图1 患有 CRSwNP 和共存哮喘的患者在治疗期间首次使用 SCS 的时间的 Kaplan-Meier 图（A) 总体上和 (乙) 哮喘恶化史 a 或 (C) 之前使用 SCS。
缩写：CI，置信区间； CRSwNP，慢性鼻窦炎伴鼻息肉； HR，风险比； q2w，每 2 周一次； SCS，全身性皮质类固醇。
笔记：a哮喘急性加重被定义为需要 SCS 或住院（>24 小时）治疗哮喘的哮喘加重，并根据病历确定。 全部 p-数值为标称值。
与安慰剂相比，在第 24 周时，dupilumab 组的 ACQ-6、FEV1 和预测 FEV1 百分比较基线有显着改善，无论既往哮喘发作史或之前是否使用过 SCS（补充图2; dupilumab 与安慰剂 p 所有结果≤ 0.0016）。 在有或没有哮喘恶化史的患者之间，或者在既往有或没有使用过 SCS 的患者之间，对于所评估的三种结局中的任何一种（所有相互作用）均未观察到显着差异。 p > 0.45）。
讨论
在对 SINUS-24 和 SINUS-52 研究中的严重 CRSwNP 和共存哮喘患者的事后分析中，dupilumab 减少了对 SCS 的需求，主要用于 NP 和/或哮喘恶化。 此外，与安慰剂相比，dupilumab 组的 SCS 使用持续时间、复发性 SCS 使用以及中位 SCS 剂量均显着减少。 SCS 暴露的减少可以预防患者的局部和全身不良反应，正如严重哮喘患者的类固醇节约策略所见。9 根据 ACQ-6 测量，dupilumab 改善了哮喘控制，无论哮喘恶化史和既往 SCS 使用情况如何，这表明哮喘疾病负担和 SCS 使用同时减少。
哮喘和 CRSwNP 的共同共存引发了联合气道疾病的概念，该疾病被认为是由 2 型炎症病理生理学引起，表现为上呼吸道和下呼吸道疾病。10,11 合并哮喘的患者通常患有更严重的 CRSwNP，对标准治疗无效。12 然而，本文提出的结果表明，dupilumab 对于这些难以治疗的 NP 患者来说是一种可行的治疗替代方案。 最近对鼻窦人群的另一项分析表明，无论基线时哮喘的严重程度如何，dupilumab 对 CRSwNP 和共存哮喘患者均有效。13 TRAVERSE 研究证明 dupilumab 对全球哮喘倡议 (GINA) 定义的 2 型哮喘和 CRSwNP 患者有效。14 dupilumab 在 CRSwNP 和哮喘中的功效可以通过其针对 IL-4 和 IL-13 的作用机制来解释，IL-4 和 IL-13 是这两种疾病中 2 型炎症的关键驱动因素。5,6 根据一系列生物标志物和临床测量，超过 95% 的鼻窦人口患有 2 型炎症性疾病。15
该分析的局限性包括其事后性质以及根据研究参与者的自我报告对哮喘患者进行分类。 为了解决这些问题，涉及严重 CRSwNP 患者并根据临床指南确诊为哮喘的前瞻性随机研究将提供丰富的信息，并为更严格诊断的患者群体提供更多证据。 进一步的限制与最初的 SINUS 研究的时间段（2016 年至 2017 年之间进行）有关，因为自那时以来，使用 SCS 控制严重哮喘的指南不断发展，这可能会限制结果对 CRSwNP 和 CRSwNP 患者的普遍适用性。目前并存哮喘。
结论
这项事后分析表明，dupilumab 治疗可以控制哮喘，同时减少患有 CRSwNP 2 型疾病和共存哮喘的患者的 SCS 使用和治疗负担。 这也证实了这种治疗可以改善患者的生活质量，同时减少对 SCS 使用的依赖，这可能与局部和全身不良反应有关。
缩写
ACQ-6，6 项哮喘控制问卷； CI，置信区间； CRSwNP，慢性鼻窦炎伴鼻息肉； FEV1，1秒用力呼气量； HR，风险比； IL，白细胞介素； NP，鼻息肉； q2w，每 2 周一次； SCS，全身性皮质类固醇。
数据共享声明
合格的研究人员可以请求访问患者级别的数据和相关研究文件，包括临床研究报告、具有任何修订的研究方案、空白病例报告表、统计分析计划和数据集规范。 患者级别的数据将被匿名化，研究文件将被编辑以保护试验参与者的隐私。 有关赛诺菲数据共享标准、合格研究以及请求访问流程的更多详细信息，请访问： https://www.vivli.org/。
道德批准和知情同意
SINUS-24 和 SINUS-52 研究是根据赫尔辛基宣言原则进行的，并得到了每个研究中心当地机构审查委员会或伦理委员会的批准（补充表S1）。 所有患者均提供了书面知情同意书。
致谢
作者感谢 Shahid Siddiqui 医学博士（原再生元制药公司）和 Andrew Menzies-Gow 医学博士（皇家布朗普顿医院和 Harefield 医院）的见解和指导。 医学写作/编辑协助由英国麦克尔斯菲尔德 Adelphi Group 的 Joseph Hodgson 博士提供，由赛诺菲和 Regeneron Pharmaceuticals Inc. 根据良好出版实践指南资助。
作者贡献
所有作者都对所报告的工作做出了重大贡献，无论是在构思、研究设计、执行、数据获取、分析和解释方面，还是在所有这些领域； 参与起草、修改或批判性审查该文章； 最终批准要发布的版本； 已就文章提交的期刊达成一致； 并同意对工作的各个方面负责。
资金
研究由再生元制药公司和赛诺菲赞助。 ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02912468 (SINUS-24) 和 NCT02898454 (SINUS-52)。
披露
马克·古内尔 (Mark Gurnell) 报告了阿斯利康 (AstraZeneca) 的指导委员会成员资格和演讲局费用，以及诺华 (Novartis) 的演讲局费用。 Amr Radwan、Scott Nash 和 Yamo Deniz 是 Regeneron Pharmaceuticals Inc. 的员工，可能持有该公司的股票和/或股票期权。 Claus Bachert 报告了赛诺菲的资助，并在研究进行期间是赛诺菲、葛兰素史克和诺华的主要研究者。 Njira Lugogo 是顾问委员会成员，已获得诺华公司的咨询费，已获得 Avillion 和 Gossamer Bio 的研究资助，并且是顾问委员会成员，已获得阿斯利康、基因泰克、葛兰素史克、再生元制药公司的咨询费和研究资助。 Seong H Cho 在研究进行期间获得了赛诺菲和再生元的资助，并且是赛诺菲和再生元的顾问委员会成员； 在提交的工作之外，获得了国立卫生研究院的资助，并获得了 Insmed 的研究资助，并且是 Insmed 的顾问委员会成员。 张海欣是 Regeneron Pharmaceuticals Inc. 的前雇员，可能持有该公司的股票和/或股票期权。 Asif H Khan、Juby A Jacob-Nara 和 Paul J Rowe 是赛诺菲的员工，可能持有该公司的股票和/或股票期权。
参考
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2024-01-16 01:15:09
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