Kolff+ 资助 aHUS 和 C3G 靶向治疗的第一步

患有肾脏疾病的人 aHUS 在 C3G 补体系统（你防御的一部分）已经失控。 这会损害你自己的肾脏。 治疗通常包括抑制免疫系统。 这会导致副作用，例如感染风险更高。 “我们更愿意专门解决攻击肾脏的防御机制部分，”Leendert Trouw 教授说。 “感谢肾脏基金会的 Kolff+ 资助，我们可以朝这个方向迈出第一步。” Trouw 是 LUMC 补体生物学和治疗学教授，并与那里的同事建立了补体中心。 他还是一个进行补充研究的国际研究小组的董事会成员。

抑制
Trouw 将研究 aHUS 和 C3G 患者产生的某些抗体。 两种肾脏疾病的这些抗体有所不同。 但相似之处在于，它们与一种有助于控制健康人补体系统的蛋白质结合。 这种蛋白质被称为补体抑制剂 H 因子。“因此，抗体会阻止补体系统的这种制动，”Trouw 解释道。 “这就是为什么我们怀疑这些抗体会导致 aHUS 和 C3G。 但这尚未得到证实。 希望现在情况会有所改变。”

来源不明
抗体本身的来源尚不清楚。 有一些理论认为感染是触发因素。 例如，严重的流感会导致您产生抗体，然后这些抗体会意外地与 H 因子结合。“这仍然没有说明根本原因，”Trouw 强调。 “aHUS 和 C3G 等疾病很少见，因此感染后一定有某种东西会破坏补体系统。 在我们了解更多之前，我们只能看看这种情况发生的机制。”
如果没有肾脏基金会及其捐助者的支持，此类研究很难获得资助。 “只有当有一种潜在的药物在实验室中显示有效时，药剂师才会参与其中。 要做到这一点，您首先必须弄清楚疾病是如何产生的。 感谢 Kolff+ 的资助，现在这一切成为可能。”

抗体打开不同的开关
为什么 H 因子抗体会导致两种不同的肾脏疾病？ “我们知道 H 因子的每个颗粒都由 20 个不同的部分组成，即所谓的蛋白质模块，抗体可以与其结合，”Trouw 说。 “每个蛋白质模块都是一种开关：它改变 H 因子的功能。因此，与不同蛋白质模块结合的抗体以不同的方式改变 H 因子的功能。”
例如，Trouw 怀疑 aHUS 中的抗体确保 H 因子蛋白不再与肾血管排列的细胞结合。 因此，它们无法免受自身补体系统的攻击并受到损害。 在 C3G 中，抗体的结合可能会导致 H 因子打开而不是关闭补体系统。 这会引起肾脏过滤器的炎症反应。

尚不适合种植菜肴
“我们还不知道是一种还是多种抗体可以做到这一点，”特劳补充道。 此外，之前的研究发现了 H 因子 20 个位点中 10 个位点的抗体。Trouw：“哪些抗体与其他抗体结合仍不清楚。” 因此，他将绘制所有抗体的图谱：哪些抗体与 H 因子的哪些蛋白质模块结合？ H因子的效果如何变化？ 他在老鼠身上做到了这一点。 “不幸的是，这在培养皿中是不可能的。 我们进行研究的方式确保我们需要尽可能少的实验动物。”
Trouw 将给经过基因改造的小鼠注射 H 因子，使其无法产生这种蛋白质。 “因此，它们对 H 因子反应强烈，并且在给药后会产生许多抗体。 我们已经在之前的研究中证明了这一点。”

从B细胞到病毒的DNA
抗体的产生是由特定的免疫细胞（B 细胞）完成的。 每个 B 细胞都会产生一种特异性抗体。 Trouw 从每种类型的 B 细胞中提取 DNA，并将其放入经过修饰的病毒样颗粒（噬菌体）中。 因此，每个噬菌体都会产生一种抗体并突出其中的一块。 正是可以与一种特定 H 因子蛋白模块结合的片段。 Trouw：“这创造了一个充满抗体颗粒的培养容器。”
Trouw 然后添加 H 因子。不是完整的颗粒，而是蛋白质模块之一。 带有适当抗体的噬菌体将会结合。 他去除了未结合的噬菌体。 “我们检查每种小鼠抗体适合哪种蛋白质模块。” 他从与 aHUS 和 C3G 中涉及的抗体类似的抗体开始。 然后，Trouw 使用生化分析来研究每种抗体如何改变 H 因子的作用。“通过这种方式，我们可以发现这些抗体到底有什么作用。”

恢复疾病进程的药物
为了获得确凿的证据，Trouw 必须给小鼠注射特异性抗体，看看它们是否获得了 aHUS 或 C3G。 这将在后续研究中完成。 “我们现在正在进行的项目将持续一年。 它让我们更多地了解补体系统内导致 aHUS 和 C3G 的疾病过程。 有了这些知识，我们就可以开始开发恢复这一特定过程的药物。”