基因编辑解开了 AMD 网络的一环

视网膜是 CRISPR 编辑的早期试验场：针对 Leber 先天性黑蒙的基因治疗是第一个人类 CRISPR 基因治疗试验。 补体系统中已鉴定出一系列与 AMD 相关的 SNP，包括 H 因子、B 因子和补体 C3 (C3)。 此外，AMD 是多因素影响的，但补体系统是该疾病发病机制的主要途径。 研究人员报告称，全基因组关联研究检测到 52 个与 AMD 独立相关的变异，其中超过三分之一位于补体系统基因内或附近。1

作者发现，只要等位基因特异性，CRISPR 操作就可以有效治疗 AMD
已实现。1

他们写道：“利用活性 Cas9 靶向致病性变异的 CRISPR 是一种很有前途的治疗方法，因为特异性敲除致病性 AMD SNP 可能会导致非致病性变异。”

作为一个例子，作者引用了 Hecker 等人的一项研究，3 该研究评估了 C3 基因座 (rs2230199) 中 AMD 的风险变异。 分析显示补体激活标记 C3a 水平有升高的趋势。3 使用主动 Cas9 靶向，通过随机插入缺失特异性敲低致病性 (G) 等位基因将是一种“理想策略”，尽管这样的等位基因特异性水平可能会受到影响。难的。 单碱基编辑（其中 1 个碱基对被定位并专门替换为另一个碱基对）对于编辑过渡 SNP 更为准确，但它并不总是适用。

“补体系统的激活是一个动态过程，补体景观在激活的不同阶段不断变化，”作者写道。 “在急性期，不同的补体成分迅速产生、失活和清除。”

补体系统用途广泛，但其复杂性掩盖了针对 AMD 的遗传研究人员可利用的一些功能意义。 研究人员还面临着分离 AMD 发病机制的遗传因素的挑战，因为环境和生活方式因素可能发挥作用。

作者说：“不同的 CRISPR-Cas 系统和各种 Cas9 菌株可能适合不同的变体，具体取决于核苷酸变化的性质和合适的 PAM 位点的可用性。” 目标等位基因可以通过插入缺失、单碱基编辑、prime 编辑或表观遗传编辑来操纵，具体取决于 PAM 位点的接近程度。1

作者补充道：“虽然在用于主动 Cas9 编辑的播种窗口内近端 PAM 位点的可用性表明 SNP 的编辑是可行的，但实现等位基因特异性靶向相当困难。” AMD 的功能性 CRISPR 编辑将取决于未来完善这些靶向策略的研究。 治疗应用还应探索评估和识别 AMD 变异的方法，以确定哪些患者适合 CRISPR 编辑。

参考：