大脑的发现揭示了成瘾问题

新的研究揭示了小鼠不同类别奖励的神经处理，对于理解人类物质使用障碍具有潜在意义。

像吗啡和可卡因这样的药物从根本上扭曲了大脑的奖励系统——产生吸毒的冲动，同时使饮食的自然冲动失去平衡。

现在，研究人员首次确定了一种共同的奖励途径，可以作为重新安排这些基本优先事项的中心。

研究结果出现在 科学。

“我们几十年来就知道食物和药物等自然奖励可以激活同一大脑区域，”洛克菲勒大学教授杰弗里·F·弗里德曼说。

“但我们刚刚了解到，它们以截然不同的方式影响神经活动。 这里的一个重要结论是，成瘾药物对这些神经通路产生病理影响，这不同于饥饿时吃饭或口渴时喝一杯水的生理反应。”

伏隔核 (NAc) 位于前脑，参与处理食物、性、社交互动和成瘾物质的奖励和欲望。 NAc 与调节快乐和情绪的神经递质多巴胺和血清素密切合作，通过整合动机、强化和快乐来影响决策，从本质上鼓励动物反复追求通常感觉良好的活动。

“NAc 是一个关键节点，其中潜在的多巴胺感受神经元指导和完善动物的行为以实现其目标，”弗里德曼实验室的研究生 Bowen Tan 说。 “我们无法理解的是，反复接触药物如何破坏这些神经元，导致寻求药物的行为升级并偏离健康目标。”

为了回答这个问题，弗里德曼和谭与西奈山的埃里克·J·内斯特勒（Eric J. Nestler）合作，埃里克·内斯特勒是一位精神病学家，也是毒瘾和抑郁症的分子神经生物学专家。 他们一起向洛克菲勒的 Alipasha Vaziri 寻求帮助，以克服过去在该领域工作中遇到的技术限制。 Vaziri 实验室开发的大脑成像技术是唯一能够以高分辨率实时捕获大部分小鼠皮层的工具之一。 但在这种情况下，研究人员还需要能够记录大组织深度的神经元，以便以单细胞分辨率对 NAc 中的神经活动进行成像。

Vaziri 说：“加深我们对大脑内错综复杂的连接网络的理解需要尖端成像技术的创新，这些技术不仅可以捕获远处大脑区域的神经元活动，还可以捕获更深层区域的神经元活动。”

研究小组最终发现，可卡因和吗啡各自激活了特定的神经元子集，这些神经元也对小鼠 NAc 中的自然奖赏消耗做出反应。 可卡因和吗啡都会激活 NAc 中的 D1 中型多棘神经元（参与正强化和激励），而吗啡也激活 D2 中型多棘神经元（参与抑制或抑制对奖励刺激的反应）。

NAc 中的这种细胞类型特异性反应是出乎意料的。

“虽然药物和自然奖励都会激活一组重叠的中型刺神经元，但可卡因和吗啡各自激活不同的细胞类型。” 谭说。

“它们在 NAc 中的独特行为强调了药物引起的不同神经动力学如何最终塑造在自然奖励方面观察到的不同行为和生理结果。”

然后，研究人员结合使用尖端分子和基因组技术，包括 FOS-Seq、CRISPR 扰动和 snRNAseq，首次确定了吸毒成瘾如何扭曲自然冲动：通过劫持发挥作用的分子途径神经可塑性发挥着至关重要的作用，神经可塑性是神经元用来强化学习和记忆的过程。

当药物激活表达该基因（称为 Rheb）的神经元时，它会刺激一条称为 mTOR 的通路，可能会改变神经元交流、学习和记忆食物和水刺激的方式。 这也许可以解释为什么对这些物质上瘾的老鼠和人类似乎几乎忘记了吃喝的需要，而大脑应该强化这些刺激作为奖励。

该团队现在计划更深入地研究成瘾神经科学的细胞生物学，部分方法是确定其他大脑区域如何协同工作来影响成瘾。

内斯特勒说：“我们正在进行的研究的一个主要部分将是确定如何将复杂的信息流纳入脑细胞的价值计算中，以及这一关键机制如何使药物超越自然奖励的处理，从而导致成瘾。”

来源： 洛克菲勒大学