对“癌症微生物组”的漫长而有争议的探索

一场有争议的科学辩论给深入了解微生物组在癌症中的作用的前景蒙上了阴影，这是一个相对年轻的研究领域，一些人认为它可能会在美国第二大死因的诊断和治疗方面带来突破。

去年，当专家质疑一项备受瞩目的研究时，争议加剧了—— 2020年分析 声称 33 种不同癌症的肿瘤有自己独特的微生物组——这些细菌成分的“特征”是否可以帮助诊断癌症。

由于原始论文的大胆主张以及对这些主张的措辞强硬的反驳，这一事件重新引起了人们对“肿瘤微生物组”的关注。 更广泛的领域主要关注人体微生物组与癌症和癌症治疗相互作用的方式。

这场争议凸显了在这个领域取得进展所面临的挑战，研究人员甚至可能还没有工具来弄清楚微生物组对癌症诊断和治疗的广泛影响。

但这也是这个更大领域内一个挑衅性问题的一部分：远离肠道自然微生物组的体内肿瘤是否拥有自己繁荣的细菌、病毒和真菌群落。 如果确实如此，这些肿瘤微生物组如何影响癌症的发生和进展以及癌症治疗的有效性？

癌症争议

无可否认的证据表明 有些微生物可直接引起 某些癌症和人类肠道 微生物组可以影响 某些疗法的有效性。 然而，除了既定的科学之外，这项研究还提出了很多问题，也解答了我们对微生物群和癌症的了解和不了解的问题。

唯一确认的微生物群存在于皮肤、肠道、口腔和阴道中，这些区域都是细菌进入体内或体表并容易直接生长的区域。 近年来的一系列论文表明，其他内脏器官及其内部的肿瘤可能也有自己的微生物组。

“暴露于环境的体表以外的内脏器官肿瘤中是否存在微生物是另一回事，”他说。 伊万·武伊科维奇-茨维金博士，洛杉矶雪松西奈医疗中心生物医学科学和胃肠病学助理教授， 实验室研究 人类肠道微生物如何影响炎症性疾病。 “我们最近才拥有在分子水平上研究这个问题的工具，但报告的结果是相互矛盾的。”

例如， 研究 据称，大约十年前就在人类胎盘中发现了微生物群。 但随后 研究 矛盾的 这些说法并表明“胎盘微生物组”的来源实际上是 污染。 随后针对身体其他部位的类似研究也面临着同样的审查，并且常常最终被揭穿。

Vujkovic-Cvijin 说：“最有可能的是，我们的免疫系统承受了选择性压力，清除了所有穿过肠道屏障的东西，因为细菌在我们的内脏中肆虐对身体没有太大好处。” “这只会破坏我们组织的功能，让外部有机体生活在其中。”

Medscape 医学新闻 与发表论文的两位作者交谈 一篇论文 质疑奈特的发现： 史蒂文·萨尔茨伯格博士，马里兰州巴尔的摩约翰·霍普金斯医学院生物医学工程教授 亚伯拉罕被带走博士，英国东安格利亚大学诺维奇医学院研究员。

萨尔茨伯格描述了奈特研究的两个主要问题。

萨尔茨伯格说：“由于数据库污染和方法缺陷，他们发现了误报。” “我无法证明不存在癌症微生物组，但我可以说他们报告的癌症微生物组不存在，因为他们发现的物种不存在。”

奈特不同意萨尔茨伯格的发现，并指出萨尔茨伯格和他的合著者没有检查公开的信息 数据库 在他的研究中使用。 他在一份书面回复中表示，他的团队对数据库的检查显示，只有不到 1% 的微生物基因组与人类基因组重叠，删除它们并不会改变他们的发现。

奈特还指出，即使在没有萨尔茨伯格认为有问题的技术的情况下进行分析后，他的团队仍然可以“通过微生物组区分癌症类型”。

然而，萨尔茨伯格表示，上面链接的数据库并不是奈特的研究所使用的数据库。 “他们研究中的主要数据库从未公开（他们说它太大了），并且它拥有大约 69,000 个基因组，”萨尔茨伯格在电子邮件中说。 “但即使我们这样做了，这也无关紧要。他试图转移人们对研究中主要错误的注意力，”萨尔茨伯格说奈特的团队尚未解决这个问题。

萨尔茨伯格提出的批评针对的是其他专门研究肿瘤内微生物组且独立于人体微生物组的研究。

例如，一个 2019年就读于 自然 描述了真菌微生物组 胰腺癌 那一个 自然 纸 4年后直接反驳，指出缺陷导致最初的发现无效。 不同的 2019年就读于 细胞 Vujkovic-Cvijin 说，检查了胰腺肿瘤微生物群和患者的结果，但尚不清楚这些微生物是否从肠道转移到胰腺，或者“构成了一个生活在肿瘤内部的持久定植群落”，这仍然是一个有争议的问题。

A 2020年学习 在 科学 表明七种肿瘤类型中存在不同的微生物群落，但这些发现相似 受到质疑。 该研究指出，“细菌在 100 多年前首次在人类肿瘤中被发现”，并且“众所周知，细菌常驻于人类肿瘤中”，但萨尔茨伯格认为这些说法具有误导性。

确实，在肿瘤中检测到了细菌和病毒，因为“有非常好的证据表明，由极少数病毒和细菌引起的急性感染可以引起肿瘤，”萨尔茨伯格说。 人乳头状瘤病毒例如，可导致六种不同类型的癌症。 炎症和溃疡引起的 幽门螺杆菌 可能 进步 到 胃癌和 有核梭杆菌 和 粪肠球菌 已经 显示出贡献 到 结直肠癌。 这些例子与微生物组不同。 他说，这是“一个细菌群落，可能还有其他微生物，比如真菌，它们快乐地生活在肿瘤中”，就像微生物在我们的肠道中生存一样。

奈特说，他的团队发现的许多细菌“已在后续工作中得到独立证实”。 不过，他承认还需要进行更多研究。

上述几项有争议的研究是 之中 A 冗长 列表 那 骑士 假如指出大多数分歧“都有两个方面，来自某一特定群体的批评不会立即使报告的发现无效”。

然而， 许多 的 这 文件 骑士 列出 是 恰恰 这 类型 像萨尔茨伯格这样的怀疑论者认为，这种观点存在太多缺陷，无法得出可靠的结论。

Vujkovic-Cvijin 说：“我认为许多人都同意微生物可能存在于暴露于环境的肿瘤中，例如皮肤、肠道和口腔的肿瘤。” 然而，目前尚不清楚远离人体微生物组的肿瘤是否含有任何微生物，或者如果有的话，它们来自哪里。 他说，身体其他器官中的微生物信号很快就会变得微弱。

技术不发达

尽管萨尔茨伯格表示肿瘤微生物组的概念“难以置信”，因为细菌没有简单的途径到达内脏器官，但目前尚不清楚科学家是否拥有足够的技术来充分回答这个问题。

一方面，这些类型的研究中的样本通常是“超低生物量样本，其中信号（样本中微生物的数量）非常低，以至于与试剂和环境中预期发现的数量相当。加工过程中的污染，”Vujkovic-Cvijin 解释道。 例如，许多用于放大 DNA 信号的聚合酶是在细菌中产生的，并且可能保留这些研究中发现的微量聚合酶。

奈特同意，低生物量是该领域的一个挑战，但并非不可克服。

另一个挑战是，与奈特的工作一样，研究样本是在常规手术期间收集的，无意寻找微生物信号。 简单地用手术刀切开皮肤就意味着切开了一层细菌，而手术室的设计并不能消除所有细菌。 Vujkovic-Cvijin 说，一些研究甚至表明存在“医院微生物群”，因此“你很容易将其渗透到你的信号中，并将其误认为是肿瘤驻留细菌”。

奈特声称样品是在无菌条件下采集的，但其他研究人员认为完全清洁样品所需的无菌水平是不可能的。

“仅仅因为它存在于你的样本中并不意味着它存在于你的肿瘤中，”吉哈维说。

即使科学家能够检索到不受污染的可靠样本，对其进行分析也需要将遗传物质与现有的微生物基因组数据库进行比较。 然而，吉哈维解释说，基因序列的污染和错误分类也可能是这些参考基因组中的问题。

机器学习算法在解释数据方面发挥着作用，但“我们需要小心它们的用途，”他补充道。

“这些技术还处于起步阶段，我们正开始追赶它们，这就是为什么我们需要以可临床使用的方式推动微生物组研究，”吉哈维说。

对癌症治疗结果的影响

然而，微生物组是否存在于肿瘤内的问题只是微生物组和癌症（包括其对癌症治疗结果的影响）这一更大领域的一小部分。 尽管还有很多东西有待了解，但过去二十年中的数千项研究逐渐揭示了人体微生物组如何影响癌症的病程和不同治疗的有效性，因此争议较少。

越来越多的研究表明肠道微生物组在癌症治疗中的重要性并不奇怪，因为它在更广泛的免疫中发挥着作用。 Vujkovic-Cvijin 说，由于人类免疫系统必须识别并防御微生物，因此微生物组有助于对其进行训练。

一些细菌可以逃离肠道——这种现象称为 细菌易位 – 并可能有助于对抗肿瘤。 为了长到足以在成像中看到的大小，肿瘤需要进化出多种能力，例如生长足够的血管以接收血流并关闭局部免疫反应。

Vujkovic-Cvijin 说：“任何额外的增强措施，例如免疫疗法，都有机会突破免疫力场并杀死肿瘤细胞。” 逃逸的肠道细菌可能会提供这种促进作用。

“有很多证据表明肠道微生物组的消耗会损害免疫治疗和化疗。其中一些研究背后的想法是肠道微生物可以穿过肠道屏障，当它们穿过肠道屏障时，它们会激活免疫系统，”他说。

Vujkovic-Cvijin 指出，例如，在被设计成具有无菌肠道的小鼠中，缺乏细菌会导致免疫系统效率较低。 A 主持人 的 研究 已经表明抗生素暴露 期间 乃至 6个月前 免疫疗法显着 减少 存活率。 “这让我非常确信肠道微生物很重要，”他说。

Vujkovic-Cvijin 警告说，对于了解哪些细菌对于免疫疗法的反应很重要，仍然存在争议。 “在了解哪些细菌对这些影响最重要方面，该领域仍处于起步阶段，”他说。

奈特表示，逃逸的细菌可能是他和其他研究人员认为存在于肿瘤中的细菌的起源。 “因为肿瘤微生物必须来自某个地方，所以预计其中一些微生物将从身体部位特定的共生体中选择出来。”

吉哈维说，肠道细菌释放的代谢物也有可能逸出肠道，理论上可能影响远处肿瘤的生长。 Gihawi 补充道，这一领域最有前途的研究途径是将代谢物用作生物标志物，他的实验室发表了关于男性尿液中检测到的细菌与更具侵袭性的前列腺癌之间联系的研究。 但他指出，这项研究还不足以开发用于临床的实验室测试。

尚未达成共识

甚至在奈特的研究引发争议之前，他就与他人共同创立了 Micronoma 公司，根据他的微生物发现开发癌症测试。 该公司已从私人投资者那里筹集了 1750 万美元 截至 2023 年 8 月 并获得美国食品和药物管理局的 突破性装置 指定，使该公司能够快速进行临床试验测试该技术。 最近的批评并没有改变该公司的计划。

可以肯定地说，科学家们将继续研究和争论肿瘤微生物组的可能性，直到达成共识。

Vujkovic-Cvijin 说：“这个领域正在不断发展，测试肿瘤驻留微生物信号的再现性的研究对于加深我们对这一领域的理解至关重要。”

即使这条路最终没有结果，正如萨尔茨伯格所期望的那样，微生物组和癌症的研究还有很多其他方向可以走。

“我实际上是一个非常乐观的人，”吉哈维说。 “我认为这里有很多真正好的研究空间，特别是在我们知道存在强大微生物组的地方，例如胃肠道。”