批准的 CAR T 细胞疗法在某些类型的血癌患者中显示出显着的效果。 然而，在该技术充分发挥其潜力之前，还需要进一步创新。 原则上，CAR T 细胞疗法之所以有效，是因为它们采用嵌合抗原受体 (CAR) 进行设计，旨在识别患者癌细胞表面表达的癌症抗原。 当对患者进行 CAR T 细胞疗法时，这些 CAR T 细胞会协调针对患者癌症的靶向免疫反应。
理想情况下，传统 CAR T 细胞（或 T 细胞）的抗原将在癌细胞上普遍且同质地表达，但不会在健康细胞上表达。 实际上，对于实体瘤来说，这种“完美”的癌症抗原可能不存在，因为实体瘤的抗原表达是异质的，并且癌症和健康细胞上的抗原表达之间的重叠很常见。
已鉴定出两种可接受的血癌候选抗原（CD19 或 B 细胞成熟抗原）。 这些抗原在一些血癌中高度表达，但它们不是癌症特异性的。 此外，在一种称为抗原丢失的免疫逃避策略中，一些接受了批准的 CAR T 细胞疗法的患者会复发，因为他们的一些癌细胞缺乏或停止表达 CAR T 细胞疗法靶向的抗原。
CAR T 细胞安全性和有效性方面持续面临的挑战反映了 CAR T 细胞开发最初目标的根本局限性——设计反映 T 细胞功能的癌症靶向 T 细胞。 现在，开发更具针对性和可控性的 CAR T 细胞的努力反映了一个新目标：设计具有比 T 细胞和第一代 CAR T 细胞疗法明显优势的功能的 CAR T 细胞。
CAR T 细胞需要靶向
为了生存，癌症必须不断逃避免疫系统。 通常，癌细胞通过选择免疫系统的自我调节机制来实现这一目标，这些机制旨在防止过度强烈的免疫反应或针对健康细胞的免疫反应。 这意味着，如果癌症存活的时间足够长，足以对身体造成伤害，那么它就已经成功地逃避了 T 细胞的攻击，T 细胞通常会识别并协调针对癌症的靶向免疫反应。
目前正在进行的工作重点是设计具有新功能的 CAR T 细胞，例如逻辑门控和表达开关，这些功能可以预测并帮助对抗限制 T 细胞和当代 CAR T 细胞功效的免疫抑制和逃避机制疗法。
CAR T细胞需要控制
虽然 T 细胞在功效方面存在许多局限性，但第一代 CAR T 细胞和 T 细胞之间的一些关键差异导致了已批准的 CAR T 细胞疗法的毒性。 由于 CAR T 细胞是在体外设计的，因此它们不受免疫系统消除能够识别健康细胞上表达的抗原的 T 细胞的机制的影响。 这意味着与天然 T 细胞不同，CAR T 细胞可以被设计为靶向癌细胞和健康细胞上存在的抗原。 “击中目标，脱离肿瘤”T 细胞活动所产生的自身免疫反应可能是致命的。
此外，CAR T 细胞的扩增和增殖并不像免疫系统通常对 T 细胞那样受到仔细控制，以防止它们引发危险的强烈免疫反应。 虽然在施用治疗时可以指定 CAR T 细胞疗法的剂量，但施用后 CAR T 细胞的扩增和增殖很难控制。 因此，CAR T 细胞治疗的严重并发症很常见，包括细胞因子释放综合征和神经毒性。 目前正在设计许多正在开发的新型 CAR T 细胞疗法，以便临床医生在治疗后能够更好地控制 CAR T 细胞活性和增殖。
工程设计未来 CAR T 细胞神枪手
可添加到 CAR T 细胞中的最有前途的元素可有效提高精确度和控制力。 未来的 CAR T 细胞疗法可能需要同时设计具有多种功能，以提高精度和控制。 以下 CAR T 细胞工程方法特别有前景：
多种受体
CAR T 细胞可以用多种不同的抗原特异性受体进行工程设计，以创建“逻辑门”，可以根据它们的组合活性激活或停用 CAR T 细胞。 设计具有“OR”、“AND”或“NOT”逻辑门的 CAR T 细胞可以为 CAR T 细胞所带来的许多挑战提供解决方案，这些细胞被设计为在识别单一抗原后被激活。
通过降低 CAR T 细胞的特异性，“OR”逻辑门控有可能防止癌细胞之间的抗原异质性和抗原丢失的可能性。 “OR”逻辑门通过增加可激活 CAR T 细胞的抗原数量来发挥作用。 同时，通过增加 CAR T 细胞的特异性，“NOT”或“AND”逻辑门使得 CAR T 细胞能够安全地针对健康细胞上表达的癌症抗原，只要逻辑门阻止当 T 细胞与健康细胞相互作用时，它会停止激活。 （在 AND 门控中，CAR T 细胞需要同时被一种以上抗原激活。而在 NOT 门控中，CAR T 细胞可以被与健康细胞抗原结合的受体失活）。
模块化
模块化 CAR T 细胞旨在改善给药后对 CAR T 细胞活性的控制。 这种控制是通过设计可分为多个模块化部分的 CAR T 细胞来实现的。 CAR T 细胞不是直接识别癌症抗原，而是被设计来识别“中间人”——一种被设计为结合癌症抗原的抗体。 当 CAR T 细胞与与癌症抗原结合的工程化抗体结合时，它就会发挥功能。
在实践中，模块化 CAR T 细胞允许临床医生根据工程抗体的施用量来控制 CAR T 细胞的激活程度。 当这种工程化抗体被自然消除并且不再存在于体内时，CAR T 细胞就会变得不活跃，从而使其药效类似于正常药物。 2022 年 9 月，在血癌患者中使用模块化 CAR T 细胞疗法进行的首次人体试验表明，与批准的 CAR T 细胞相比，调整工程抗体剂量可缩短细胞因子释放综合征和神经毒性事件的持续时间和严重程度疗法。
自杀基因
给药后控制 CAR T 细胞的另一种方法是用自杀基因对其进行改造，当由小分子触发时，会诱导 CAR T 细胞死亡。这是一种比模块化更严格的控制方法，因为它是不可微调的。 然而，自杀基因的作用很快，临床医生可以在出现严重并发症时终止 CAR T 细胞治疗。 自杀基因可能在 CAR T 细胞的早期试验中特别有用，因为治疗的安全性很难预测。
一种常用的自杀基因系统依赖于经过修饰的蛋白质 caspase-9，当它通过小分子与另一种蛋白质交联时，可以触发 T 细胞死亡。 Rimiducid 是一种可以触发 caspase-9 自杀基因的小分子，最近在针对晚期神经母细胞瘤的新型 CAR T 细胞疗法的 1/2a 期试验中被证明是一种有效的“安全开关”。 在试验中，一名出现特别严重副作用的患者接受了两次雷米西德输注，这迅速消除了 CAR T 细胞疗法并解决了危及生命的毒性。
细胞因子表达
CAR T 细胞可以被改造为改变细胞因子（免疫细胞用来相互发送信号并协调免疫反应的小蛋白质）或细胞因子受体的表达。 细胞因子 IL-2 的表达已被用来增加给药后 CAR T 细胞的增殖。 设计用于表达其他免疫刺激细胞因子的 CAR T 细胞可能能够对抗局部免疫抑制。 如果 CAR T 细胞是用肿瘤微环境中高度存在的细胞因子受体进行改造的，那么细胞因子受体表达的增加可以提高 CAR T 细胞对实体瘤的渗透。
表情开关
表达开关还提供了一种调节 CAR T 细胞活性的机制，通过设计一种机制，使 CAR T 细胞对特定条件（包括肿瘤微环境的特征性缺氧）或雷帕霉素等小分子药物做出反应。在单一 CAR T 疗法中组合多种药物诱导开关可以对 CAR T 细胞增殖和激活的多个要素进行微调。 例如，由波士顿大学 Ahmad Khalil 博士领导的一个研究小组，设计了具有两种表达开关的 CAR T 细胞，使用不同的小分子诱导剂首先控制 T 细胞增殖，然后诱导抗肿瘤活性。 T 细胞增殖的控制是通过细胞因子 IL-2 的诱导表达来实现的，IL-2 有助于 T 细胞生长和存活，然后通过第二种小分子诱导嵌合抗原受体的表达。
用单一癌症特异性抗原设计的 CAR T 细胞的局限性已经变得越来越明显。 尽管目前尚不清楚 CAR T 细胞的未来是什么，但正在进行的研究工作表明，下一波 CAR T 细胞可能会包含额外的元素，使其比 T 细胞和 CAR 更精确地控制和适应T细胞的前身。
Brian Huber，ICON 药物开发和咨询治疗领域副总裁
2024-04-01 07:02:06
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