当您使用 Ozempic 20 年后会发生什么？

1921 年 12 月，伦纳德·汤普森 (Leonard Thompson) 被送往多伦多总医院 (Toronto General Hospital)，他身体虚弱且憔悴，以至于他的父亲不得不把他抱进医院。 汤普森当时才十几岁，体重只有 65 磅，死于糖尿病。 由于没有什么可失去的，他是成为试验胰腺提取物（后来被称为胰岛素）的一号患者的理想人选。

胰岛素发挥了我们今天所知道的作用。 多伦多研究人员和医生团队在 1922 年 3 月发表的报告中说：“这个男孩变得更聪明、更活跃、看起来更好，而且他说他感觉更强壮。” 这 加拿大医学会杂志。 这篇文章记录了他们对另外六名患者使用胰岛素的情况； 它似乎在每一个病例中都逆转了疾病。 正如纽约州罗切斯特市的糖尿病专家约翰·威廉姆斯 (John Williams) 所写的那样 第一个病人 同年晚些时候，他对这位患者尝试了胰岛素，“这位患者恢复到目前的健康状态是一项难以用温和的语言记录的成就。 当然，医生从临终死亡中恢复过来的过程中，很少有比这更戏剧性的了。”

在医学史上的所有神奇药物中，胰岛素在功能和用途上可能是最接近的药物。 这 世纪奇迹的代谢药物：GLP-1激动剂。 这些治疗糖尿病和肥胖症的新药以现在熟悉的品牌名称（包括 Ozempic、Wegovy 和 Mounjaro）出售，被誉为一代人的突破，有一天可能会与胰岛素疗法并驾齐驱。慢性病史上最伟大的进展，“ 作为 纽约客 把它放在十二月。

但如果这个类比是恰当的——而且对应关系很多——那么 GLP-1 药物的更复杂的遗产可能正在酝酿之中。 就胰岛素而言，它可能改变了医学世界，但它也带来了一系列深远的、意想不到的后果。 到 1950 年，新疗法使大型糖尿病中心的患者在诊断后的预期生存年数增加了两倍。 它还让这些患者活了足够长的时间，让他们能够经历一波长期并发症。 伦纳德·汤普森 (Leonard Thompson) 因肺炎去世，享年 27 岁。 其他患有与他相同疾病的年轻男女也都过早去世，他们的静脉和动脉都受到疾病的破坏，也许——无法判断——胰岛素治疗和相关的饮食方案使他们在最初的时候维持了生命。地方。

在接下来的几十年里，曾经是一种罕见疾病的糖尿病变得如此普遍，以至于整个药店的过道现在都专门出售与治疗相关的用具。 大约十分之一的美国人患有此病。 尽管药物治疗和医疗设备不断扩大，但这种疾病——无论是 1 型还是 2 型——仍然被认为是慢性和进行性的。 患者的寿命比以往任何时候都长得多，但预计他们的病情仍会随着时间的推移而恶化，需要更积极的治疗来控制其危害。 现在每七分之一的医疗费用用于糖尿病治疗，相当于 每天 8 亿美元。

胰岛素疗法的出现也改变了——我什至可以说扭曲了——相关的医学科学。 在我的最新书中， 重新思考糖尿病在本书中，我记录了 20 世纪 20 年代的临床研究人员如何突然将注意力从试图了解饮食与疾病之间的关系转移到药物与疾病之间的关系。 过去用不含碳水化合物的高脂肪饮食（这在美国和欧洲都是公认的护理标准）或极低热量的“饥饿”饮食来治疗糖尿病的医生开始转而依赖胰岛素​​。 医生仍然坚持认为饮食是治疗的基石，但只是作为胰岛素治疗的辅助手段，并期望他们向患者提供的任何饮食建议都会被忽视。

随着这十年来 GLP-1 药物的突然兴起，我担心可能会发生一系列类似的转变。 针对肥胖和糖尿病的饮食疗法可能会被强效药物所取代——而人们对新药的作用原理以及它们真正告诉我们的疾病机制知之甚少。 尽管服用这些药物的长期风险仍然不确定，但这一切可能会继续下去。

“围绕 GLP-1 激动剂的热情充满了不确定性，甚至有些不祥的预感，” 科学 12 月报道称， 文章 宣布这些肥胖治疗为该杂志的年度突破。 “就像几乎所有药物一样，这些重磅药物也有副作用和未知数。” 然而考虑到 GLP-1 激动剂的惊人作用 人气，这样的警告听起来像是口头上的承诺。 毕竟，FDA 认为这些药物可以安全使用，而且医生已为糖尿病患者开出此类产品 20 年，几乎没有证据表明存在长期危害。

然而，GLP-1 激动剂的副作用经过仔细研究，仅得出结论： 使用七年，这是在一组服用艾塞那肽的患者中进行的，艾塞那肽是此类药物中早期的、效力远不及的产品。 该研究没有对该试验中许多已停止使用的参与者进行后续调查。 其他长期研究对服用这些药物的患者进行了至少同样多年的跟踪，但他们只寻求（但未能发现）非常具体的危害，例如 胰腺癌 和 乳腺癌。 与此同时，一个 2023年调查 研究发现，超过三分之二的服用新型 GLP-1 激动剂来减肥的患者在一年内就停止使用了。 他们为什么退出？ 当他们这样做时，发生了什么？

伦纳德·汤普森和许多随后接受胰岛素治疗的糖尿病患者的故事可以作为一个警告。 GLP-1 药物与胰岛素有许多共同特征。 这两种疗法很快就变得非常流行。 在其发现后的几年内，几乎所有医生可以获得胰岛素的糖尿病患者都会被开出胰岛素处方。 胰岛素和 GLP-1 激动剂最初都是作为控制血糖的注射疗法而开发的。 两者都会影响食欲和饱腹感，并且都会对体重和成分产生显着影响。 GLP-1 与胰岛素一样，仅治疗其所治疗疾病的症状。 因此，GLP-1 的益处与胰岛素一样，只有持续使用才能持续。

这两种治疗方法的相似之处在于，它们直接或间接地通过操纵难以想象的复杂生理系统来发挥作用。 当以自然状态存在时——如胰腺分泌的胰岛素，或肠道（或许还有大脑）分泌的 GLP-1——它们都参与燃料代谢和储存的调节，技术上称为 燃料分配。 该系统告诉我们的身体如何处理我们所吃食物中的常量营养素（蛋白质、脂肪和碳水化合物）。

宾夕法尼亚大学的儿科医生、医学历史学家和医学伦理学家克里斯·福特纳 (Chris Feudtner) 将这种燃料分配的荷尔蒙调节描述为“食物利用委员会”。 他在书中写道，器官“通过激素的语言”相互交流。 苦乐参半，他讲述了早期胰岛素治疗的历史以及 1​​ 型糖尿病从急性向慢性疾病的转变。 “身体的其他组织会倾听这种持续的讨论，并对荷尔蒙信息的整体模式做出反应。 然后食物被用于燃烧、种植、转化、储存或回收。” 如果扰乱这种和谐的话语，人体的整个生理系统就会产生纠正和反纠正的回响。

这就是为什么使用这些药物的长期后果如此难以理解。 例如，胰岛素治疗不仅可以降低患者的血糖，还可以降低患者的血糖。 它恢复了他们的体重，然后让他们变得更胖（即使它抑制了贪婪的饥饿感，这是不受控制的糖尿病的症状）。 胰岛素治疗也可能至少部分地导致糖尿病并发症，例如动脉粥样硬化和高血压。 这种可能性已在教科书和 期刊文章 但从未作为一个科学问题得到解决。

随着胰岛素的发现及其治疗 1 型糖尿病的显着功效，糖尿病学家开始接受一种至今仍盛行的治疗理念：通过药物治疗治疗疾病的直接症状，并假设无论未来出现什么并发症，都可以得到治疗通过其他药物或手术治疗。 患有动脉粥样硬化的糖尿病患者可以通过支架延长生命； 患有高血压的人可能会服用降血压药物。

服用 GLP-1 的人可能会出现类似的模式。 （我们已经看到了 GLP-1 相关肌肉损失的药物治疗.)但是 许多 新的肥胖治疗方法的临床试验没有也不能研究稳定使用十年或更长时间可能会发生什么，或者如果在这么长时间后必须停止注射会发生什么。 我们理所当然地认为，如果确实出现了严重的问题，或者由于副作用而必须停用药物，那么就会有新的治疗方法来解决问题或接管维持体重的工作。

与此同时，坚持治疗的年轻患者预计将继续使用 GLP-1 半个世纪。 在这几十年里可能会发生什么，以及如果必须停止使用的话会发生什么，目前尚不得而知，尽管冒着听起来不祥的风险，我们会找到答案。

怀孕是另一种应该引起严重问题的情况。 A 最近发表的研究 研究发现，与服用胰岛素的女性相比，在怀孕前或怀孕早期服用 GLP-1 激动剂治疗糖尿病的女性出生缺陷的风险并未增加，但出生缺陷只是怀孕期间服用药物的一种明显且容易观察到的影响。 母亲患有糖尿病或肥胖症的孩子往往出生时体型较大，并且体重 风险较高 在以后的生活中自己会患上肥胖症或糖尿病。 怀孕期间使用 GLP-1 激动剂可能会降低或加剧这种风险。 如果在怀孕前或怀孕期间停药，体重突然增加（或 恢复）母亲的行为同样会影响孩子的健康。 其后果是无法预见的，并且可能要等到这些孩子成年后才会显现出来。

GLP-1 药物的兴起也可能扭曲我们对肥胖本身的理解，就像胰岛素治疗扭曲糖尿病研究的思维一样。 随着胰岛素的发现，医生们认为所有糖尿病都是胰岛素缺乏症，尽管今天只有 5% 到 10% 的糖尿病患者（即 1 型糖尿病患者）是这样。直到 20 世纪 60 年代，专家们才接受 2 型糖尿病是一种非常不同的疾病——对胰岛素的生理抵抗，诱导胰腺通过分泌胰岛素做出反应 太多了 的激素而不是不足。 尽管如今新诊断出的 2 型糖尿病患者的预后比以往任何时候都好，但医生尚未确定该疾病的进展和长期并发症是否确实不可避免，或者实际上是否可能是其后果胰岛素和其他用于控制血糖的药物疗法，甚至可能是鼓励患者适应这些药物疗法的饮食。

人们已经对 GLP-1 激动剂的机制做出了假设，但没有进行必要的严格测试来评估其有效性。 人们普遍认为它们的工作原理是 抑制饥饿 并减缓食物从胃中排出的速度，这些效果听起来是良性的，就好像这些药物只不过是富含纤维的饮食的药理学版本。 但患者食欲和胃排空速度的变化恰好很容易观察和研究； 它们不一定反映药物在体内最重要或直接的作用。

当我与克里斯·福伊特纳谈论这些问题时，我们反复回到唐纳德·拉姆斯菲尔德在他的情境不确定性框架中很好地捕捉到的概念： 已知的未知数 和 未知的未知数。 “这不是一种吃一次就完事的药物，”福特纳说。 “这是一种新的生活方式，一种新的保养。 我们必须与患者一起展望未来，帮助他们思考未来的一些后果。”

可以理解的是，患者可能没有时间去听关于这些药物的所有我们不知道的知识。 肥胖本身带来了如此多的负担——健康相关的、心理的和社会的——因此，在一生的挣扎之后，尽管有潜在的危害，但决定服用这些药物似乎总是一个合理的选择。 然而，历史告诉我们，医生和他们的患者在试图平衡已知的益处与未来（无论多么遥远）的未知风险之间时应该保持警惕。