人口统计、合并症和风险因素
与 BLA 和 ALA 类似，ILA 更常见于男性。 目前尚不清楚为什么肝脓肿在男性中更常见，但在所有研究中，无论肝脓肿的病因是什么，这似乎都是一致的发现 [2, 4, 5]。 在 ALA 患者中，这种明显的差异可以通过多种机制来解释，包括睾酮的影响以及传统上在男性中更为突出的饮酒。 在溶组织内阿米巴感染的情况下，饮酒可能会导致更高的感染率，因为据推测，流行地区当地生产的酒精饮料（例如棕榈树酒）可能含有大量的溶组织内阿米巴 [2, 37]。
瑞典最近的一项研究表明，BLA 发病率在过去十年中有所增加，这归因于人口老龄化 [6]。 年龄较大被认为是 BLA 的危险因素，但不是 ILA 的危险因素。 在我们的综述中，平均年龄为 38 岁，比之前 BLA 研究报告的 65 岁要年轻得多，但与 ALA 患者的平均年龄 41 岁相似 [2, 4, 5, 38]。 ILA之所以是一种年轻人群的疾病，可能与该人群易患淋巴瘤和白血病有关，而器官移植受者往往更年轻。
BLA、ALA 和 ILA 的危险因素有很大不同（表 2）。 发生 BLA 的最公认的危险因素是高龄、不受控制的 DM、肝损伤、腹腔内手术、质子泵抑制剂 (PPI) 的使用和胆道病理学 [2, 4, 5, 39]。 阿米巴肝脓肿 (ALA) 最重要的危险因素是卫生条件差、前往流行地区旅行和营养不良 [2] 。 相反，正如这些综述结果所证明的那样，真菌性肝脓肿患者的免疫功能通常严重受损。 肝脾念珠菌病（包括肝脓肿）的危险因素是长期且严重的中性粒细胞减少症 [40]。 我们的审查中只有 3 名患者具有免疫功能。 这些患者在产后坏死性筋膜炎并发症期间出现曲霉菌病 [20]，由于与左肝叶相通的胃溃疡穿孔的结果 [28]或来自肾上腺曲霉病的连续传播 [41]。 所有其他患者 (86%) 均处于免疫功能低下状态：HSCT 或 SOT 接受者，或正在接受血液恶性肿瘤（白血病和淋巴瘤）高强度化疗的患者。 长期中性粒细胞减少症是血液系统恶性肿瘤患者曲霉菌感染的重要危险因素 [42]。 患有 ILA 的儿童通常患有严重的遗传性免疫缺陷，表现为慢性肉芽肿病 (CGD)、嘌呤核苷磷酸化酶缺乏症 (PNP) 或常见变异型免疫缺陷 (CVID) [22, 23, 29]。
表 2 该表说明了细菌性、阿米巴性和曲霉菌性肝脓肿之间的差异
最近描述的 IA 的其他危险因素包括重症监护病房 (ICU) 住院和先前的细菌或病毒感染 [43,44,45]。 在本次综述中，33% 的患者在肝曲霉病诊断前后曾同时感染另一种病原体。 这些合并感染可能是额外的危险因素，通过上皮损伤促进 IA 的发展，从而使曲霉病更容易传播。 事实上，尸检系列中高达 60% 被诊断患有侵袭性肺曲霉病的患者被发现同时感染另一种病原体 [15]然而，在本次审查中，这一比例为 33%。
肝曲霉菌病的发病机制
曲霉菌是一种普遍存在的环境真菌。 虽然它对大多数免疫功能正常的人来说是无害的定植菌，但对于细胞和/或体液免疫缺陷的人来说，它是一种机会性病原体。 大多数 IA 涉及肺部，吸入孢子是最常见的进入门户，而内脏器官通常受到血行播散的影响。 除肺部之外，最常见受影响的器官是鼻旁窦和大脑 [11, 13, 46]。 尽管一些尸检报告表明胃肠道（包括肝脏）曲霉菌病可能被低估，但肝脏很少受到曲霉菌病的影响 [17, 47]。
在此描述的 21 名 ILA 患者中，28% 的患者因肺部感染病灶的血行播散而患病，而 19% 的病例的入口被认为是胃肠道。 据推测，由于严重的中性粒细胞减少症、粘膜炎和化疗过程中肠上皮的损伤，导致真菌迁移并播种到肝脏，从而导致胃肠道进入 [17] 或由于腹内手术期间肠道屏障被破坏，如其余 3 例所示 [16, 20, 28]。 在这些病例中，患者因各种原因（消化性溃疡穿孔、剖腹产后坏死性筋膜炎和肝移植）接受了腹部手术，并在 2-4 周后出现肝脓肿。 在无法识别入口的情况下，最常见的是隐源性肝脓肿，占 43%。 鉴于其血管侵袭性特征，大多数肺外曲霉菌病由血行播散引起也就不足为奇了。 两名患者的感染是通过肋骨骨髓炎和左肾上腺曲霉病的连续扩散而发生的 [41]。
临床特征和实验室分析
BLA 患者通常表现为发热、白细胞增多和腹痛（表 2）。 ALA 患者更有可能出现恶心、腹泻和长期全身症状 [48]。 然而，ILA 患者的表现可能有所不同。 由于严重的免疫抑制，这些患者不太可能出现白细胞增多 [49]。 然而，发烧仍然是最常见、有时也是唯一的感染症状。对于长期严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞绝对计数低于 0.5 × 109/L (< 500/μL)）的患者尤其如此。 。 尽管比 BLA 患者少见，但我们发现发烧是 ILA 患者最常见的感染体征，发生率为 79%。 47% 的病例出现腹痛，38% 的病例出现全身症状。 值得注意的是，在一些免疫功能正常的患者中，肝脏可能会受到播散性曲霉病的广泛影响，其形态特征为肉芽肿，而不是形成良好的脓肿 [50]。 在报告这一信息的 14 例患者中，50% 的患者报告有肝酶，所有这些患者的转氨酶均轻度至中度升高，伴有肝细胞性肝损伤。 在所有报告肝功能检测的患者中均未观察到胆汁淤积型肝损伤，其中一名患者出现混合型肝损伤。
诊断
IA 的明确诊断是通过组织标本中的真菌菌丝或曲霉菌属来确定的。 肝组织真菌培养物中的生长。 在本次审查中，我们仅纳入了满足此定义的病例报告和病例系列。 其他实验室（血清 GM、β-D 葡聚糖、真菌血培养）和影像学检查结果可能有助于诊断，但还不够 [10, 51]。
据报道，血清 GM 抗原指数的敏感性范围为 30% 至 100%，特异性一般报道为 > 75%。 这些值在曲霉属和非曲霉属真菌、测试分析以及宿主因素（例如年龄和既往 HSCT 或 SOT）之间存在显着差异。 虽然半乳甘露聚糖从复制曲霉属物种的细胞壁释放到血清中，但它也存在于其他几种真菌的细胞壁中，并且可以与哌拉西林-他唑巴坦和阿莫西林-克拉维酸等抗生素发生交叉反应。 真菌血培养的低产量也适用于其他真菌病原体，例如念珠菌属，其血培养的敏感性有限，并且高达 70% 的肝脾念珠菌病患者可能没有记录到真菌血症 [52, 53]。
本报告中关于血清 GM 测试和真菌血培养的结果必须谨慎解释，因为这些病例报告的许多作者尚未报告这些测试的结果。 然而，如果我们仅考虑报告结果的病例，则 57% 的患者血清 GM 呈阳性，11% 的患者血培养真菌呈阳性。 这与欧洲临床微生物学和传染病学会 (ESCMID) 的报告一致 [51] 其中指出，血清 GM 测试对于诊断侵袭性曲霉菌病比真菌血培养更敏感。 在意大利的一份病例报告中，当临床和放射学检查结果与肝脾念珠菌病相似时，诊断具有挑战性。 在这种情况下，诊断最初是通过酶联免疫斑点 (ELISPOT) 测定对曲霉属特异性 T 细胞进行评估而确定的，该测定表明存在大量产生白细胞介素 10 的曲霉属特异性 T 细胞 [TH2(IL-10)] 以及少量产生γ干扰素的曲霉菌特异性T细胞 [TH1(IFN-γ)] [33]。 在该病例中，后来通过肝活检标本中的真菌生长和病理组织学证实了诊断。
虽然血清学可用于 ALA 患者的诊断，但对于 ILA 和 BLA 血清学没有可靠的诊断效用。
影像学
对于 LA 的诊断，腹部 CT 和 US 是最常用的诊断工具，敏感性较高（US：85–95%；CT：100%） [54]。 与 BLA 相比，ALA 尺寸更大且更常见为单发，BLA 更常见为多发和双叶 [55]。 在本次 ILA 审查中，52% 的患者有单发性脓肿，48% 的患者有多发性脓肿。
管理
美国传染病学会指南 [10] 根据随机临床试验推荐伏立康唑作为侵袭性曲霉菌病的初始治疗，该试验证明伏立康唑在生存和临床改善方面比两性霉素 B 脱氧胆酸盐更有效（71% vs 58%） [10]。 在本次综述中，只有 3 名患者接受伏立康唑单药治疗，5 名患者接受两性霉素单药治疗，8 名患者接受 2 种或多种抗真菌药物联合治疗。 在接受联合治疗的 8 名患者中，5 名患者接受伏立康唑加棘白菌素治疗。 这5名患者中，有2人死亡。 伏立康唑与棘白菌素的组合可能会降低某些患者群体的死亡率 [56]。 这些与 IDSA 指南的差异是由于大多数旧报告是在 2016 年之前发布的，当时最新的 IDSA 曲霉病管理指南已发布。
在本系统评价中描述的 21 名患者中，20% 的患者进行了肝脓肿手术切除，40% 的患者经皮引流足以控制源头。 这凸显了与肝曲霉病治疗相关的挑战，并强调仅靠医疗管理往往是不够的。 经皮导管引流肝脓肿是否可以改善 ILA 患者的预后尚有争议。 虽然直觉上认为通过抽吸或手术引流更快地控制源头可能会带来更好的结果，但缺乏可靠的数据。 此外，ILA 患者通常病情太重而无法接受任何类型的手术。
结果
多年来，肝脓肿的死亡率总体上急剧下降 [2]。 发病率和死亡率的改善归功于更好、更可用的成像技术，以及更多可用于治疗肝脓肿的药物。 在我们的综述中，ILA 患者的死亡率为 38%，远高于 ALA 和 BLA（表 2）。 较高的死亡率是由于该患者群体固有的危险因素造成的，这些患者往往病情严重、免疫功能低下且诊断更具挑战性。 此外，对于 ILA 患者，诊断常常被延迟，并且经验性治疗常常不充分。
局限性
虽然这项研究通过总结先前发表的有关这种罕见实体的病例报告提供了重要数据，但它有明显的局限性。 首先，在此类评论中，发表偏见是不可避免的，我们承认这一缺点。 其次，研究样本相对较小，并非所有案例都报告了所有感兴趣的变量。 最后，如果一些高质量的病例报告没有发表在我们使用的两个数据库索引的期刊上，或者如果它们以英语或葡萄牙语以外的语言发表，则可能会被错过。
2024-03-22 19:50:36
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