治疗阿尔茨海默症的药物有潜在的致命副作用

79 岁的 Genevieve Lane 在临床试验中自愿服用阿尔茨海默氏症药物 Leqembi，因为她经常忘词并会忘记钥匙。

注射这种药物后，她头痛得厉害，不得不卧床休息。第三次注射一周后，她和最好的朋友在一家餐馆吃饭时，突然说话含糊不清，癫痫发作。五天后她去世了。

尸检发现，莱恩死于一种神秘的副作用，这种副作用的名字听起来像是意大利歌剧的一部分，但却让医生们感到紧张。

这种名为 ARIA 的并发症与音乐无关。它是一群有影响力的制药公司高管和学术科学家采用的一个术语，用来描述由 Leqembi 等药物引起的可能致命的脑出血和肿胀。

“妈妈相信这种药物会减缓她的记忆力问题的发展，或者不会起什么作用，”莱恩的女儿伊冯娜·巴塔利亚 (Yvonne Battaglia) 说。“她不知道这可能会要了她的命。”

莱恩和另外两名试验参与者的死亡引发了部分医生的担忧，他们质疑 Leqembi 的风险是否值得其益处，尤其是对于该药物获批使用的老年人群而言。

一些医生敦促给该药物的潜在副作用赋予一个新名称，以便更好地提醒医疗专业人员注意其风险。

ARIA 是“淀粉样蛋白相关成像异常”的缩写，其中成像是指发现脑出血和肿胀所需的 MRI 扫描。

“显然，这不仅仅是影像异常，” 马修·施拉格博士， 范德比尔特大学的一位神经学家协助进行了尸检，结论是莱恩死于脑肿胀和出血，很可能是由勒坎比引起的。

“我的感觉是，ARIA 这个术语太过委婉。它传达的信息是，这并不严重，但事实肯定是严重的，”他说。

Leqembi 的通用名称是 lecanemab，是一种单克隆抗体，可以清除大脑中的一种名为淀粉样蛋白的蛋白质。该药物于 7 月获得了美国食品和药物管理局的全面批准。

与 Biogen 合作的日本制药商 Eisai 正在向医生和关注记忆力的人们推广 Leqembi。

“取得领先并保持更长时间的领先，” 卫材网站 关于该药物的说明。它还说“ARIA 通常在治疗早期发生，通常无症状，但很少发生严重且危及生命的事件。”

在 最近的一篇文章， 斯坦福大学的一位神经学家和他的同事详细描述了他们对 ARIA 的担忧，他们称其为脑出血和肿胀的“舒缓缩写”。

“它确实听起来像是制药公司或公关人员想出的东西。” 博士。 迈克尔·格雷修斯 在接受采访时说。

Leqembi 被批准用于治疗轻度痴呆症，也是一种被称为 轻度认知障碍， 患者的记忆问题比同龄人更严重，但可以弥补并继续日常活动。研究发现，MCI 患者患痴呆症的风险更大；但在许多情况下，他们的记忆问题保持不变甚至有所改善。

FDA 要求该公司警告医生注意 ARIA。该机构表示，在一项大型试验中，超过 20% 的服用该药物的患者患有此病，可以通过要求患者反复进行 MRI 扫描来检查出血和肿胀情况来控制。

FDA 神经科学办公室主任 Teresa Buracchio 博士表示：“FDA 坚持认为，如果按照批准的标签使用，Leqembi 的益处大于风险。”

卫材发言人 Libby Holman 称 ARIA 是“全球公认的命名法”。

由于存在 ARIA 风险，洛杉矶的一些医疗中心正在采取额外的预防措施。

南加州大学凯克医学院的神经科医生每天 24 小时待命，接听服用 Leqembi 的患者家属的电话，因为头痛或突然精神错乱可能是 ARIA 的征兆。 徐美玲博士， 神经内科主任。

在加州大学洛杉矶分校和雪松西​​奈医学中心，患者的电子健康记录中会弹出警告，以确保所有医务人员都知道患者正在服用 Leqembi，因为它可能会与某些其他药物发生相互作用，使 脑出血更加严重。

在这三家医疗中心，开这种药需要不止一名医生。每位患者的病例都必须经过一组医生和其他工作人员的审查——类似于评估复杂的癌症病例。

“我们希望把安全放在第一位，” Keith Vossel 博士， 加州大学洛杉矶分校神经病学教授。“这是我们在痴呆症领域开出的最复杂的药物。”

其他医生表示他们不会开这种药。

“如果有有效的药物，我会是第一个使用它的人。” 克利福德·西格尔博士，圣莫尼卡的一名神经科医生。“但我不会在实践中使用它。”

他指出，Leqembi 的一项大型临床试验促成了该药物的获批。该试验发现，服用该药物的患者的记忆力下降速度比服用安慰剂的患者慢 27%（在 18 分制认知量表中，下降幅度不到半分）。西格尔和其他医生怀疑患者或其家属会注意到这种差异。

卫材公司的霍尔曼反驳了该药无效的说法。她指出，由 FDA 召集的外部专家小组一致投票认为，试验数据证实了该药的临床疗效。

ARIA 这个名字的由来可以追溯​​到 2010 年 7 月，当时阿尔茨海默病协会每年举办一次国际科学会议，会议中发生了“混乱”。 两位科学家的文章 在田间工作。

FDA 曾提议测试新型抗淀粉样蛋白药物的公司将任何出现两次以上脑微出血的志愿者排除在临床试验之外。 一个 老年痴呆症 协会报告。 健康人和患有阿尔茨海默病或其他疾病的人有时会发现微小的出血。

该机构还表示，将要求任何在临床试验期间出现脑微出血的志愿者停止服用该药物。

该协会的报告称，参与试验的公司和学者认为 FDA 的新要求“过于严格”。该协会是一家非营利组织，已成为 痴呆症科学领域的一股强大力量。

报道称，业界和学术科学家担心 FDA 的提议会阻碍实验药物的研究，并限制其使用。

制药公司要求该协会在其会议上对 FDA 的指导意见进行辩论 研究圆桌会议。 制药和医疗检测公司可以通过向该协会缴纳 50,000 美元的年度费用成为该圆桌会议的成员。

该协会表示，圆桌会议讨论的“一个关键问题”是 ARIA 是否是新药的暂时症状（就像恶心和脱发是化疗的副作用一样），还是抗淀粉样蛋白药物可能产生更严重的副作用的证据。这个问题从未得到解决。

该协会在 2011 年解释圆桌会议工作的报告中表示：“目前的知识并不能对这个关键问题提供明确的答案。”

尽管存在未知数， 圆桌会议提议 即使有多达四次脑部微出血，志愿者也可以参加试验。该组织表示，如果志愿者出现脑部出血，只要他们的头痛和精神错乱等症状没有明显恶化，他们就可以继续接受药物输注。

圆桌会议还提议将脑出血和肿胀命名为ARIA。

FDA“随后修改并更新了最初的建议……与圆桌会议的建议保持一致”， 三名成员写道。

该协会在一份声明中告诉《纽约时报》：“当时的科学证据促使工作组提议将有 4 个或更多微出血点的人排除在临床试验之外。”“FDA 同意了。”

该协会拒绝回答是否应该更改 ARIA 这个名称的问题。

FDA 的一名官员告诉《纽约时报》，该行业组织的建议只是该机构在修改 2010 年指南之前考虑的因素之一。

十多年后，人们对 ARIA 发生的原因和如何识别它知之甚少。

一个问题是，患有 ARIA 的患者 看上去就像是中风了一样。 当中风患者被送往急诊室时，医生通常考虑的第一种治疗方法是一种名为 组织纤溶酶原激活剂， 这会使脑出血更加严重。

据报道，在一项试验中，一名 65 岁的女性服用了 Leqembi，她因出现类似中风的症状被送往芝加哥急诊室，结果就出现了这种情况。 2023 年 2 月发布的一份报告。 医生给她注射了 tPA。

“他们一把药放进她体内，她就感觉身体里着了火，”该女子的丈夫说。 一则新闻 在《科学》杂志上发表的一篇文章中，她说道：“她当时尖叫着，需要八个人才能把她按住。”

该女子死亡，尸检显示其脑部出现大面积出血，医生得出结论，两种药物的结合可能是导致她死亡的原因。

了解到这种风险后，南加州的医生一直在教导急诊室工作人员查明被认为患有中风的患者是否可能正在服用 Leqembi。

“我们必须与急诊室、神经放射科团队和急救部门进行培训和讨论，” 莎拉·克雷曼博士， 他是 Cedars Sinai 阿尔茨海默氏症临床试验项目的负责人。“你必须问这个人，‘你在服用这种药物吗？’”

美国食品药品监督管理局的数据库收集了医生和其他人员的药物不良反应报告，显示服用 Leqembi 的患者有 23 人死亡。

卫材公司的霍尔曼表示，将死亡归咎于 Leqembi 的说法是错误的。她指出，由于阿尔茨海默病的自然病程，患者的死亡风险更高。

在这项大规模试验中，只有不到 1% 的患者死亡——无论服用药物还是安慰剂，死亡率相同。

FDA 的布拉基奥表示，该机构“严肃对待所有不良事件报告”。但她表示，该机构对报告的评估“必须考虑到接受治疗的人群”，在这种情况下，通常是老年人或老年成年人。

为了让医生了解 ARIA，Eisai 创建了一个名为 UnderstandingAria.com。 它告诉医生 ARIA“通常无需干预或调整治疗即可解决”。

在小册子中 对于医疗保健提供者，卫材向医生保证，如果 MRI 发现微出血的证据，只要微出血不超过四个，并且不适感不会干扰患者的活动，就可以继续输液。

对于吉纳维芙·莱恩 (Genevieve Lane) 来说，在她开始服用 Leqembi 进行试验之前，核磁共振成像 (MRI) 发现了她脑部有四处微出血。

莱恩死后，尸检发现她脑部有 30 多个微出血点，其中一些在核磁共振成像上无法看到。 一份报告 发表于《自然通讯》。

该报告的作者包括范德比尔特大学的施拉格，他们质疑四次脑微出血的治疗前限制是否足够严格，并呼吁制定更高的标准。

FDA 向《纽约时报》表示，该机构已经审查了现有数据，并未发现特定数量的预先存在的微出血会导致患者服用 Leqembi 等抗淀粉样蛋白药物不安全。

“不过，我们将继续监测累积的安全数据，”该机构表示。

其他医生则质疑，即使出血和肿胀似乎已经消退，ARIA 患者的记忆会发生什么变化。

博士。 马达夫·坦比塞蒂， 美国国家老龄化研究所的一位高级研究员表示，他担心 一份报告 在一份法国医学杂志上，有一篇文章介绍了两名患有轻度痴呆症的女性，她们在试验期间经历了严重的 ARIA。其中一名患者出现严重癫痫发作；11 个月后，她的记忆力评分在 30 分制中下降了 9 分。另一名患者出现了被描述为“大规模”的脑出血；她失去了很大一部分视力，记忆力评分在同一量表中下降了 12 分。

一位 FDA 科学家在审查临床试验中出现大量微出血的患者报告时，也指出了这可能会对他们的认知能力造成损害 2023 年 1 月报告 在这个团队中。

丹尼兹·埃尔滕-莱昂斯医生提到的一名患者是一名 68 岁的男性，他在开始输液前出现了四处微出血。治疗后，他开始失去视力，并因癫痫发作而住院。核磁共振检查发现他有 96 处微出血。

Thambisetty 表示，他和伦敦大学学院的 Rob Howard 博士 写信给卫材 去年要求提供有关在试验中遭受 ARIA 的患者的认知能力变化情况的信息。

他说，卫材尚未回应他们的请求。

“我担心缺乏全面和透明的报告，”Thambisetty 说。“了解这些病人的情况真的很重要。”

霍尔曼表示，公司对试验数据的分析表明，ARIA 不会影响认知。

“卫材是透明的，”她说。霍尔曼说，该公司遵循行业贸易协会 PhRMA 制定的临床数据共享准则。

斯坦福大学教授格雷西乌斯 还要求卫材提供试验数据，以便详细分析每位志愿者的结果，从而更好地了解 ARIA，以及患者是否因从大脑中清除更多淀粉样蛋白而受益。

他说，卫材的回复是：“感谢您的关注，但我们不能发布数据。”