研究人员发现治疗与 T 细胞白血病病毒 1 型相关的疾病的新靶点

宾夕法尼亚州立大学医学院的研究人员发现了治疗与人类 T 细胞白血病病毒 1 型 (HTLV-1) 相关的疾病的新靶点。他们确定，阻断一类称为激酶的酶（该酶调节细胞功能）会导致细胞死亡，这是由 Tax 降解引起的，而 Tax 是一种对病毒基因表达、病毒传播和 HTLV-1 感染细胞的存活至关重要的蛋白质。该团队在《Nature》上发表了这一发现 自然通讯。

HTLV-1 是一种逆转录病毒，即一种通过将其遗传物质的副本插入宿主细胞 DNA 来劫持细胞的病毒，感染了全球 1000 万至 2000 万人，主要分布在日本南部、澳大利亚中部、撒哈拉以南非洲、南美、加勒比地区和中东。大约 10% 的感染者会患上成人 T 细胞白血病/淋巴瘤 (ATLL) 或类似于多发性硬化症的神经炎症性疾病，称为 HTLV-1 相关脊髓病/热带痉挛性截瘫 (HAM/TSP)。

HTLV-1 研究不足，目前缺乏针对其引起的疾病的有效治疗方法。我们的研究可能带来针对 HTLV-1 感染患者的 Tax 蛋白的新临床方法。”

宾夕法尼亚州立大学医学院微生物学和免疫学教授、这项研究的资深作者 Edward Harhaj

研究小组着手确定 HTLV-1 感染细胞生存所需的激酶。研究人员利用病毒转化的人类细胞，进行了所谓的短发夹 RNA 筛选 – 这是一种分子分析，使研究小组能够逐一抑制 600 多个编码激酶的基因的表达。结果表明，只有 KDR（一种酪氨酸激酶，也称为 VEGFR2）对细胞的生存至关重要。为了验证他们的发现，研究小组随后用针对 KDR 的小分子抑制剂处理细胞，其中包括一种经美国食品和药物管理局批准的酪氨酸激酶抑制剂。当 KDR 被阻断时，细胞就会死亡。

“KDR 不在我们的关注范围内，因为它通常表达于内皮细胞，并调节血管形成，”Harhaj 说。“我们很惊讶，它竟然在 T 细胞（一种防止感染的白细胞）和我们正在研究的这种特定白血病中表达。之前从未有人认为它与这些特定细胞的存活有关。”

研究表明，KDR 在 HTLV-1 感染细胞存活中的作用与一种名为 Tax 的病毒蛋白有关。Tax 对病毒基因表达、病毒传播和癌症发展至关重要。抑制 KDR 会导致 Tax 降解并破坏致癌信号通路，从而导致细胞死亡。不表达 Tax 的细胞对 KDR 抑制不敏感，因此不会死亡。当研究小组抑制 HAM/TSP 患者血液样本中的 KDR 时，也看到了同样的结果。

Harhaj 说：“我们研究 Tax 蛋白已有很长时间了，但还没有人找到靶向该蛋白的方法。我们找到了一种靶向宿主激酶 KDR 的潜在方法。KDR 通常不会在 T 细胞中表达，但 Tax 会启动其表达并劫持其功能，使其能够稳定并保护自身免于降解。”

研究结果指出了治疗 ATLL 和 HAM/TSP 的潜在药物靶点。研究人员表示，重新利用现有的 KDR 抑制剂或开发新的抑制剂也有可能降低 HTLV-1 病毒载量，从而可能降低患病风险。

Harhaj 说：“从临床角度来看，KDR 抑制剂可能非常有效，无论是通过治疗患病患者，还是通过给予病毒载量高的个体来预防疾病。”

该团队表示他们计划继续这项研究。

宾夕法尼亚州立大学医学院微生物学和免疫学博士后学者 Suchitra Mohanty 是该论文的第一作者。该论文的其他作者包括宾夕法尼亚州立大学医学院微生物学和免疫学博士后学者 Sujit Suklabaidya、日本大阪关西医科大学教授 Jun-ichi Fujisawa 和助理教授 Takaharu Ueno、美国国家神经疾病和中风研究所的 Nyater Ngouth 和 Steven Jacobson，以及约翰霍普金斯医学院前博士后学者、现就职于 Millipore-Sigma 的 Alfonso Lavorgna。

这项工作得到了美国国家过敏和传染病研究所的资助。