筛查对于解决高风险胰腺癌至关重要

胰腺 | 图片来源：© magicmine 来自 Adob​​e Stock

在癌症研究在多种领域取得突破的时代，胰腺癌仍然是一种难以充分检测和治疗的疾病，导致生存率很低。 据估计，到 2024 年，将有超过 66,000 例新病例被诊断出，51,000 名患者将死于胰腺癌，肿瘤学家正在寻找一切可能的方法来改善各个风险水平的胰腺癌患者的预后。1

在诊断为早期疾病的患者中，更好的手术技术（例如机器人手术）和侵入性较小的方法已成功实施。 对于无法手术的疾病，肿瘤学家正在转向基于生物标志物的靶向治疗，这使得基因检测对每个患者都很重要。 由于家族史和遗传因素而处于高风险的个体可以定期筛查，以确保早期发现胰腺癌。

无法早期诊断胰腺癌是有效治疗的主要障碍。 “大多数胰腺癌在早期阶段是无症状的，不幸的是，如果我们不在早期阶段进行干预，我们就没有那么多可用的治疗选择，”阿勒格尼健康网络的外科肿瘤学家 Suzanne Schiffmann 医学博士（ AHN）兼德雷克塞尔大学医学院助理教授在接受 Targeted Oncology 采访时说道。

早期诊断的重要性

部分挑战是早期发现。 AHN 肿瘤内科医生、德雷克塞尔大学医学院副教授 Dulabh K. Monga 医学博士在接受采访时解释说，由于胰腺是一个被其他器官包围的小器官，因此只有当胰腺出现问题时，患者才可能表现出疾病症状。胆管或胆管被堵塞。 此时，疾病通常已是晚期且无法切除。 同时，希夫曼指出，体重减轻、腹痛、黄疸、糖尿病和恶心/呕吐等症状都是非特异性的，使得诊断过程变得更长、更困难。 可通过 CT 扫描或 MRI 以及组织活检进行诊断，并可通过内窥镜超声进行辅助。

“所有阶段的相对总体生存率仅为 10% 左右。 但如果我们在早期阶段诊断患者并且他们能够接受手术 [in] I 期，被认为是局部疾病，总体生存率约为 30% 至 40%，这显然要好得多，”Schiffmann 说。 她补充说，当疾病扩散到 II 期或 III 期疾病的区域淋巴结时，生存率会下降至 13%。 而对于 IV 期胰腺癌，生存率下降至 3%.2

作为一名外科医生，希夫曼表示，这可以简化为可手术与不可手术的疾病，但边缘性可切除疾病是一个重要的亚组，患者可以从手术中获得重大益处。 然而，由于疾病扩散到血管，通常需要血管重建，因此更具挑战性。

她说，胰腺肿瘤的切除术受益于麻醉和疼痛控制的总体改进，以及外科医生在执行手术方面的更多经验。 此外，微创方法可以改善患者的体验，减少康复时间和住院时间，并允许患者在切除后尽早开始辅助化疗。

鉴于早期干预这种疾病的重要性，AHN 创建了高风险胰腺癌诊所，致力于早期发现。 每月门诊对一生中罹患胰腺癌高风险的患者进行定期筛查。 希夫曼表示，患者可以在一次就诊中接受外科肿瘤学家、胃肠病学家和遗传咨询师的多学科评估。 风险评估包括个人病史、体检、家族史以及针对每个疾病高风险个体的独特筛查计划。

Schiffmann 解释说，该诊所的候选人包括那些在 45 岁或之前被诊断出患有胰腺癌的一级亲属（父母、兄弟姐妹或孩子）的人、在任何年龄有 2 名或更多一级亲属被诊断出患有胰腺癌的人，或者患有胰腺癌的人。 1 名一级亲属和 2 名二级亲属患有恶性肿瘤。 患有遗传性遗传综合症的人，例如 Lynch 综合症、Peutz-Jeghers 综合症、家族性非典型多发性痣黑色素瘤综合症、基因改变，例如 乳腺癌1/2, PALB2, 自动提款机或者 PRSS1 也会面临危险。 患者还可以接受其他相关疾病的筛查，如乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌。

希夫曼表示，在癌前高度不典型增生时检测疾病比晚期疾病带来更好的结果，因此早期检测至关重要。 她说，他们很高兴看到任何有家族史的人都被转诊，无论已知的基因突变如何。

优化可切除疾病的治疗

成功的切除可以切除边缘干净的肿瘤，但复发很常见，并且经常发生转移。 Schiffmann 表示，70% 的复发是转移性的，30% 是局部复发。 化疗有多种作用，从围手术期的肿瘤降期到控制全身的微转移性疾病。 “我们知道，仅仅局部切除肿瘤对患者没有任何好处； 我们需要治疗他们的整个身体，这就是化疗的作用，”她说。

Monga 表示，患有可切除疾病的患者通常接受 4 个月的新辅助化疗，再加上切除后 2 个月的辅助治疗。 Monga表示，对于局部晚期疾病的患者，如果扫描显示患者对新辅助治疗有显着反应且血管包绕不太严重，则7%至10%可以接受手术。 她还建议他们接受放射治疗，特别是当他们的切缘呈阴性或淋巴结受累时。

最近和即将推出的有针对性的方法

在过去的几年里，靶向治疗的改进使下一代测序对所有患者，特别是晚期疾病患者都有价值。 Monga 表示，由于错配修复缺陷使所有实体瘤患者都有资格接受免疫检查点抑制剂治疗，因此对所有患者进行测试非常重要。

患者患有 乳腺癌1/2 和 PALB2 根据 POLO 试验 (NCT02184195)，突变可能是 PARP 抑制剂奥拉帕尼 (Lynparza) 的候选药物。3 尽管该试验没有显示总体生存获益，但它证明了通过口服维持而非化疗来提高质量的靶向治疗的原理患者的生命。 这 克拉斯 G12C 突变存在于 1% 至 2% 的胰腺癌中，在抑制剂 adagrasib (Krazati) 和 sotorasib (Lumakras) 的试验中已成功靶向该突变。4,5

Monga 还讨论了一项研究自体 T 细胞受体疗法的试验 (NCT03745326)，该疗法成功靶向突变 克拉斯 G12D，包括转移性胰腺癌患者6。 NRG1 在 eNRGy 试验 (NCT02912949) 中，融合蛋白以 Zenocutuzumab (MCLA-128) 为目标，在 71 名既往治疗的患者中显示出 34% 的总体缓解率和 9.1 个月的中位缓解持续时间，其中 19 名患者中有 7 名出现缓解（39% ) 患有胰腺癌。7

此外，还在 1 期试验中研究了 mRNA 疫苗 (NCT04161755)； 16 名胰腺导管腺癌患者在辅助治疗中相继接受了 atezolizumab (Tecentriq)、自体 cevumeran 新抗原疫苗和改良化疗方案。 在 18 个月的随访中，那些以观察到的疫苗扩增 T 细胞形式表现出反应的患者尚未达到中位无复发生存期，而中位无复发生存期为 13.4 个月（磷 = .003) 对于那些没有回应的人。8 正在进行的 2 期试验 (IMCODE003 [NCT05968326]）正在将该方案与手术后单独化疗进行比较。

社区肿瘤学家指南

由于大多数患者的治疗结果不佳且治疗方法不确定，蒙加和希夫曼建议尽可能多地进行多学科咨询和临床试验。 除此之外，这些患者迫切需要接受全面的种系和体细胞检测，并且他们的高危家庭成员也应考虑接受检测。

“我们希望让我们的社区医生参与进来……以便他们能够了解正在开展的新临床试验……这些患者的管理有哪些不同的细微差别，并了解我们为什么进行种系和体细胞测试以及 [how] 为患者进行所有这些额外测试的努力是值得的，”蒙加说。

她警告说，即使对于在大型癌症中心接受治疗的患者，生殖系检测也经常被忽略。 “当患者第一次被诊断出患有这种毁灭性的疾病时，种系检测就处于次要地位……他们只想开始治疗。”

蒙加说，治疗过程早期采取的另一个重要步骤是咨询姑息治疗医生。 这可以提高他们的生活质量和预期寿命，考虑到许多患者疾病的快速进展和他们的情绪压力，尽早采取这一措施很有价值。

她还谈到 AHN 通过肿瘤康复和锻炼计划强调健身，因为患者经常久坐。 即使是基本的锻炼也可以使患者受益于应对化疗毒性（例如神经病变）。 此外，该机构还在手术前的新辅助化疗过程中为患者推出了健身计划。 结构化运动已被证明可以改善手术和化疗的结果。9

Schiffmann 说，她和 AHN 多学科诊所的其他人可以咨询社区的肿瘤科医生，以指导治疗决策，例如去看外科医生以及何时转换治疗。 他们经常协调指导患者的治疗，同时确保他们可以继续在当地医院接受治疗，这样患者就不必走得更远才能获得最好的护理。

她敦促匹兹堡地区的高危人群前往 AHN 的胰腺诊所，并让肿瘤科医生接触具有挑战性的病例。 “我们很高兴向他们的患者介绍 [cases and] 讨论他们的病人； 他们非常欢迎来给病人看病 [cases] 在我们的肿瘤委员会。 我们非常乐意提供治疗计划和指导方面的任何帮助。”

参考：

1. 胰腺癌的主要统计数据。 美国癌症协会。 更新日期：2024 年 1 月 19 日。访问日期：2024 年 1 月 15 日。 http://tinyurl.com/3b8hhn7u

2. 胰腺癌的存活率。 美国癌症协会。 更新日期：2024 年 1 月 17 日。访问日期：2024 年 1 月 15 日。 http://tinyurl.com/5n6en24c

3. Kindler HL、Hammel P、Reni M 等人。 POLO 试验的总体生存率结果：针对种系 BRCA 突变的转移性胰腺癌的主动维持奥拉帕尼与安慰剂的 III 期研究。 临床肿瘤杂志。 2022；40(34)：3929-3939。 号码：10.1200/JCO.21.01604

[ PubMed ]4.Bekaii-Saab TS、Yaeger R、Spira AI 等。 阿达格拉西 (Adagrasib) 治疗晚期实体瘤 克拉斯G12C突变。 临床肿瘤杂志。 2023；41(25)：4097-4106。 号码：10.1200/JCO.23.00434

5. Strickler JH、Satake H、George TJ 等人。 索托拉西布 克拉斯 p.G12C 突变的晚期胰腺癌。 新英格兰医学杂志。 2023；388(1)：33-43。 doi:10.1056/NEJMoa2208470

6. Leidner R、Sanjuan Silva N、Huang H 等人。 胰腺癌中的新抗原 T 细胞受体基因治疗。 新英格兰医学杂志。 2022；386(22):2112-2119。 doi:10.1056/NEJMoa2119662

7. Schram AM、Goto K、Kim D 等人。 Zenocutuzumab（一种 HER2 x HER3 双特异性抗体）对晚期 NRG1 融合 (NRG1+) 癌症的疗效和安全性。 J 临床肿瘤学杂志。 2022；40（suppl_16）。 doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.105

8. Rojas LA、Sethna Z、Soares KC 等人。 个性化 RNA 新抗原疫苗可刺激胰腺癌中的 T 细胞。 自然。 2023；618(7963):144-150。 doi:10.1038/s41586-023-06063-y

9. Malveiro C、Correia IR、Cargaleiro C 等人。 运动训练对接受新辅助治疗的癌症患者的影响：系统评价。 科学医学体育杂志。 2023；26(11)：586-592。 doi:10.1016/j.jsams.2023.08.178

2024-01-31 16:12:53
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