线粒体DNA突变可能会延长阿尔茨海默病基因携带者的寿命

这 南加州大学伦纳德·戴维斯 老年学学院的研究小组发现了一种小的线粒体蛋白的基因突变，这种突变可能会延长携带 APOE4 基因的人的寿命、保留认知功能并预防阿尔茨海默病，从而显着增加患阿尔茨海默病的风险。

在一项涉及百岁老人的研究中，研究人员与阿尔伯特·爱因斯坦医学院的学者合作，发现了一种影响人类素（一种线粒体微生物蛋白）的变异。 这种被称为 P3S-人类的变异被发现在那些活到 100 岁的人中更为普遍，尽管他们携带 APOE4 基因，而 APOE4 基因与早逝和阿尔茨海默病有关。

随后的研究表明，APOE4 携带者的 P3S 变异似乎可以保护认知功能。 这种变异主要见于德系犹太人，在更广泛的人群中并不常见。 这项研究包括来自爱因斯坦长寿基因项目的参与者，该项目研究了 500 多名健康的百岁老人、近百岁老人及其后代。

这项工作阐明了弹性基因在延长预期寿命方面的作用。 它有助于解释为什么一些患有阿尔茨海默病的高风险个体不会患上这种疾病。 它还为研究基于线粒体中微生物蛋白的治疗提供了新途径。

使用经过基因改造的小鼠来表达人类 APOE4，研究人员可以验证 P3S-人类对致病性 APOE4 蛋白的直接结合和稳定作用，并看到一种 阿尔茨海默病类疾病。 研究发现，给这些小鼠注射 P3S 微生物蛋白可以减少其大脑中积累的 β 淀粉样蛋白的数量。 β-淀粉样蛋白的积累是阿尔茨海默病的一个决定性特征。

资深作者、老年学和生物科学杰出教授、南加州大学伦纳德·戴维斯学院院长平查斯·科恩 (Pinchas Cohen) 研究了不同线粒体小基因对 老化。 他的团队发现了十种微生物蛋白质，这些微生物蛋白质一直处于调查的前沿。 其中之一 MOTS-c 目前正在进行治疗肥胖症的临床试验。

Cohen 博士的实验室最近取得了多项发现，包括鉴定出微生物蛋白 SHLP2，它可以防止 帕金森病以及 2022 年对另一种与阿尔茨海默病相关的微生物蛋白 SHMOOSE 的描述。在他们早期对线粒体的研究基础上，这一最新发现代表了微生物蛋白发现、精准健康和长寿科学方面的突破。

当前研究背后的团队由索尔克研究所的博士后研究员、科恩博士小组的前博士生布伦丹·米勒 (Brendan Miller) 领导，他们发现了 P3S，这是一种在德系百岁老人中最常见的罕见人类变异。 这种变异将第三个氨基酸从脯氨酸变为丝氨酸，大约 12% 的德系百岁老人中存在这种变异。 相比之下，在其他欧洲和非欧洲遗产人群中，人类P3S的频率低于0.2%。

通过将这种蛋白质给予带有人源化 APOE4 基因的小鼠（经过基因改造而患上阿尔茨海默病的小鼠），研究人员可以更详细地研究人类 P3S 的影响。 老鼠的 大脑 接受人类 P3S 治疗后，β-淀粉样蛋白水平显着降低。 人类标准治疗后，β 淀粉样蛋白水平有所降低，而人类 P3S 的功能更好。 进一步的实验室和计算分析表明，人类 P3S 的微小结构变化使其能够更有效地与 APOE4 结合，从而增加 β 淀粉样蛋白的吸收和清除。

米勒说， “这种人类 P3S 在由线粒体产生时，实际上与 APOE4 的蛋白质产物结合得非常紧密。 这似乎有助于清除阿尔茨海默病患者大脑中积聚的有害β-淀粉样蛋白。 我们的实验表明，这种蛋白质变异可能是一些携带风险基因的人能够避免患阿尔茨海默病并在老年时保持良好的大脑健康的原因。”

这些发现强调需要对核 DNA 和线粒体 DNA 之间的相互作用如何影响衰老进行更多研究。 他们还为携带 APOE4 基因的个体如何抵御阿尔茨海默病等常见的与年龄相关的疾病提供了新的视角。 最后，研究人员表示，这一发现为易患阿尔茨海默病等与年龄相关的疾病的人提供了额外的治疗选择。

科恩说， “展望未来，由于人类 P3S 是 微生物蛋白它可以作为药物设计的模板。 微生物蛋白质比典型蛋白质小得多，为药物开发提供了优势。 此外，由于我们了解人类 P3S 与 APOE4 蛋白质产物结合的位置，因此设计小分子可能是一种可行的策略。”

期刊参考：

2024-04-01 07:50:33
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