这些工具可帮助科学家提高发现新药的速度

印度是世界领先的制造商之一 抗菌药物消费者。 然而，许多这些救命药物 现在变得无效 对抗致病细菌。 大约 490万人 2019 年，世界各地都有人因抗菌药物无效而死亡。 这些死亡包括因感染引起的死亡以及因抗菌素耐药性引起的发病。 然而我们也一直在努力寻找新药。

摆脱这场危机的方法之一是研究人员发现对病原体生存至关重要的新途径并破坏它们。 然而，现代靶向药物发现过程是一个复杂的过程，通常需要针对每个目标定制解决方案。

药物发现是如何开始的？

海得拉巴 CSIR 细胞和分子生物学中心的两个研究小组最近通过研究疟疾的基础生物学，确定了新型抗疟药物的潜在靶标。 大肠杆菌 细菌和人类疟疾寄生虫 恶性疟原虫。

曼朱拉·雷迪（Manjula Reddy）的研究小组一直在研究当细菌细胞在分裂成两个之前变大时，细菌的外细胞壁如何扩张。 该小组的重点是肽聚糖层，即糖和氨基酸的网格 大肠杆菌 对于细菌的生存至关重要。 当细胞生长时，网状结构会破裂，并添加额外的肽聚糖材料以扩大网状结构。

在过去的十年中，雷迪博士的研究小组鉴定了一组负责切割肽聚糖层的肽聚糖水解酶，最新的一个发表在该杂志上 公共科学图书馆遗传学 二月里。 这些酶存在于所有类型的细菌中，并且是有效的药物靶标。 抑制它们可以防止肽聚糖层扩张，从而杀死细菌。

同样，Puran Singh Sijwali 的小组研究了如何 恶性疟原虫 寄生虫在人类红细胞和肝细胞中生长，具体取决于其发育阶段。 该小组重点研究寄生虫如何降解其不再需要的自身蛋白质。 它使用一类称为 Cullin RING 连接酶的酶。 他们用另一种称为泛素的小蛋白质来标记蛋白质。 蛋白质降解装置识别泛素并破坏泛素所附着的蛋白质。

最近，Sijwali 博士的研究小组在杂志上报道了两种对寄生虫发育至关重要的酶 公共科学图书馆病原体。

发现有几个步骤？

他们的下一步是寻找作用于这些已确定目标的药物。 但对 PubMed 数据库（生命科学和生物医学研究论文）的快速搜索显示，世界各地的科学家发表了数千篇报告新药物靶点的论文，但其中大多数尚未转化为新药。

造成障碍的一个主要原因是需要具有不同领域专业知识的人员长期合作。

通常，药物发现过程从寻找与靶标结合并阻断其功能的抑制剂分子开始。 研究人员检查两个分子彼此结合的程度，这取决于它们的结构和化学性质。 雷迪博士开发了一种简单而强大的检测方法，可以让她直观地看到类药物分子是否作用于她的目标酶。 但大多数科学家需要了解其潜在药物靶标的结构才能推进工作。

雷迪博士与 大肠杆菌，一种模式生物。 许多蛋白质结构 大肠杆菌 已经在数据库中可用。 但 Sijwali 博士和其他人的工作并非如此：确定他们一直在研究的酶的结构具有挑战性，因为这些酶是由多种蛋白质组成的大分子（每种蛋白质含有超过 20,000 个原子）。

还有什么方法可以揭示酶的结构呢？

然后，科学家通过称为分子对接模拟的计算机程序运行目标分子的结构。 这些程序试图将小类药物化合物的已知结构拟合到目标分子的结构中，并预测它们彼此结合的程度。 拥有多个这样的化学库是有帮助的。

有些药物库的安全性已获得美国食品和药物管理局等机构的批准，其中许多药物已在市场上销售用于治疗某种疾病。 研究机构还制作和/或鉴定出更大的化合物库，可以有效对抗他们感兴趣的疾病，但尚未经过人类安全性测试。

人工智能能帮忙吗？

在现有库还存在不足的地方，一些人工智能驱动的计算机程序还可以预测潜在药物分子的结构。 化学家可以合成它们 再次 （从头开始）或者可以选择具有相似结构的现有分子并对其进行修改。

Sijwali 博士等一些人正在向基于人工智能的公司贡献自己的专业知识，以帮助计算药物的发现，并计划与制药行业合作来合成它们。

其他人建议制药公司将新发现的靶点添加到他们的待测试列表中。 这些公司已经有能力进行高通量筛选——研究人员在这个过程中并行检查数千甚至数百万个分子的适用性。 与一位科学家测试少数药物靶标相比，此类分子在逻辑上和经济上都更加可行。

为什么药物发现具有挑战性？

一旦确定了合适的分子组，就必须对它们的安全性和有效性进行程序测试。 首先在细胞培养模型中，然后在实验动物模型中，研究人员检查抑制剂是否选择性地对抗病原体（而不是对抗人类细胞）。 如今，许多初创公司也充当合同研究实验室并进行此类测试。 此后开始临床试验，临床试验受到严格监管，以确保试验符合道德规范并产生不受任何偏见影响的数据。 如果试验结果超过预定的成功阈值，监管机构就会批准该药物投放市场。

确定新药物靶点和实际开发针对这些靶点的药物之间的道路漫长但必要。 它需要多种专业知识来简化这一过程。 分子对接模拟、人工智能驱动的药物发现和化学库等开发工具都体现了传染病生物学家、结构生物学家、计算生物学家、化学家和各种研究机构之间在共同目标和充足资金的推动下进行的合作。 该网络还必须扩展到包括初创公司和整个行业。

研究人员正在针对与更多当地社区相关的病原体做出更根本的发现—— 恶性疟原虫 或南亚的结核分枝杆菌，例如，这些地区的研究和创新界应注意它们，团结起来，并利用可用的最佳技术和设施来加速药物发现。

Somdatta Karak 博士是海得拉巴 CSIR 细胞和分子生物学中心科学传播的负责人。