T细胞通常被称为“刺客”或“杀手”，因为它们可以计划和执行任务，追捕全身的细菌、病毒和癌细胞。 尽管 T 细胞可能非常强大，但目前的研究表明，一旦它们进入固体环境， 瘤他们失去了对抗恶性肿瘤所需的能量。
尽管 T 细胞可能非常强大，但目前的研究表明，一旦它们进入实体瘤的环境，它们就会失去对抗恶性肿瘤所需的能量。
由北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心细胞生物学和生理学副教授、癌细胞生物学项目联合负责人 Jessica Thaxton 博士、MsCR 领导的一个研究小组旨在了解为什么 T 细胞在肿瘤中不能维持能量。 利用他们在肿瘤方面的专业知识 免疫 和新陈代谢方面，由公共卫生硕士 Katie Hurst 和四年级研究生 Ellie Hunt 领导的 Thaxton 实验室发现，一种名为乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC) 的代谢酶会导致 T 细胞储存脂肪，而不是燃烧脂肪 活力。
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“我们的发现填补了关于为什么实体瘤中的 T 细胞不能适当产生能量的长期知识空白，”Thaxton 说。 “我们在小鼠癌症模型中抑制了 ACC 的表达，并且观察到 T 细胞能够在实体瘤中更好地持续存在。”
发表在《细胞代谢》杂志上的新发现和免疫治疗策略可用于使多种类型的 T 细胞疗法对患者更有效，可能包括检查点和嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法。
在癌症免疫治疗领域，人们早就知道，当 T 细胞位于实体瘤内部时，它们无法产生细胞能量（称为三磷酸腺苷或 ATP）。
2019年，Thaxton的实验室研究了一种具有最佳抗肿瘤功能的T细胞。 在癌症免疫学研究的一篇出版物中，Hurst 和 Thaxton 使用蛋白质组学筛选来识别与这些 T 细胞的最佳抗肿瘤代谢相关的酶。 通过这次筛选，两人发现 ACC 表达可能会限制肿瘤中 T 细胞制造 ATP 的能力。 ACC 是参与许多代谢途径的关键分子，可阻止细胞分解脂肪并将其用作线粒体的能量燃料。
“乙酰辅酶A羧化酶可以推动储存脂质与分解这些脂质并将其送入柠檬酸循环获取能量之间的平衡，”Thaxton 说。 “如果 ACC 开启，细胞通常会储存脂质。如果 ACC 关闭，细胞倾向于使用线粒体中的脂质来制造 ATP。”
利用亨特在共聚焦成像方面的专业知识，研究小组能够观察从多种类型的癌症中分离出的 T 细胞中的脂质储存。 这一观察结果以及其他实验证实了该团队的假设，即 T 细胞储存脂质而不是分解它们。
随后，Thaxton 的团队使用 CRISPR Cas9 介导的基因删除来观察如果他们从图片中“删除”ACC 会发生什么。 T 细胞中的脂质储存量迅速减少，研究小组能够看到脂肪重新定位到线粒体以用于产生能量。
Thaxton 现在假设，T 细胞可能需要脂质的“微妙平衡”才能在实体瘤中持续存在，其中一定量的脂质专门用于杀死癌细胞，而储存的脂肪水平较低。
最新发现可能有助于增强嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法。 这项尖端技术从癌症患者体内取出 T 细胞，在实验室中对其进行修饰以捕获肿瘤细胞，然后将这些细胞重新注入患者体内以对抗癌症。 Thaxton 实验室的初步数据表明，即使是制造出来的 T 细胞也含有过量的脂质储备。
该实验室开始研究患者样本，以了解研究人员如何直接在患者肿瘤中翻转 ACC 代谢开关，从而无需取出细胞并将其重新注入体内。 但研究人员必须首先确定这会如何影响体内的其他免疫细胞群，例如巨噬细胞。
2024-03-19 06:53:49
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