ICD 最初是在癌症研究中概念化的，通过从垂死细胞中释放抗原和佐剂来增强免疫反应28。 在 ICD 期间，垂死细胞会产生新的抗原表位并释放 DAMP。 此外，这些 DAMP 会招募 APC，促进死细胞抗原的识别和吞噬，并将其呈递给 T 细胞，从而激活适应性免疫反应。 这种适应性免疫反应对于识别和清除肿瘤抗原至关重要，最终产生持久的抗肿瘤作用29。 此外，新出现的证据表明，正常细胞可以在氧化应激和高血糖等特定损伤下触发抗原特异性免疫反应，从而导致疾病发病机制30。 ICD 期间产生的 DAMP 也可能对非恶性和非传染性疾病具有显着影响11,31,32。
尽管 ICD 和 AD 之间的精确关联需要进一步阐明，但我们的研究揭示了一些相关的观察结果。 首先，神经元细胞死亡诱导细胞外释放大量神经元 Aβ，引发免疫反应和抗原特性13。 其次，ICD导致与AD密切相关的DAMP（例如HSP和HMGB1蛋白）的释放12 并可能在 AD 病理过程中充当佐剂。 最后，受 AD 影响的神经元表现出典型的大脑微环境特征，包括缺氧14改变pH值15和炎症反应16，与有利于 ICD 的微环境非常相似。 通过WGCNA分析，可以基于系统的基因表达水平构建网络，从而显示基因之间的共表达关系； 这些基因被分配到不同的模块，那么同一模块内的基因具有相似的表达模式，并且可能是共同调控的或功能相关的。 此外，不同模块和表型之间存在相关性。 因此，通过筛选AD相关模块，有助于获得某些基因随着AD的发展具有相同趋势的表达趋势。 因此，通过WGCNA分析，可以很好地反映AD发生时哪些基因随后被共同调控或功能上相互作用，从而通过筛选这组基因更好地说明AD的生物学特征。 基于这些发现，本研究采用WGCNA方法来分析和鉴定AD患者中ICD相关的疾病特征基因。 我们的研究结果可能提供新颖的见解，有助于 AD 的早期诊断，并为治疗这种神经退行性疾病的靶向药物研究提供信息。
在本研究中，我们最初采用差异基因表达分析和 WGCNA 来鉴定 AD 中的 DEG。 随后，我们将这些基因与 ICD 相关基因交叉，并鉴定出 9 个重叠基因。 接下来，GO分析显示这些基因主要富集于与AD发病机制相关的各种生物过程，包括免疫反应（例如PRR活性、Toll样受体） [TLR] 结合和肽聚糖结合）、炎症反应（例如脂多糖结合）、线粒体功能（例如 NAD+ 核苷酸酶、环状 ADP-核糖生成和 NAD）[P]+ 核苷酶活性）、葡萄糖代谢（例如，水解酶活性、水解 N-糖基化合物、水解酶活性和作用于糖基键）和 Aβ 代谢（例如，Aβ 结合）33,34,35,36。 此外，对 KEGG 信号通路的分析表明，这些基因主要富集于与免疫和炎症相关疾病相关的通路（例如 NOD 样受体、TLR 和 NF-κ B 信号通路）以及葡萄糖和脂质代谢（例如脂质与动脉粥样硬化途径和 PI3K-Akt 信号途径）。 特别是，NLRP3（NLR 家族的成员）被发现在 AD 发病机制中至关重要，NLRP3 激活与 Aβ 斑块扩散的加剧有关37 和 tau 蛋白异常38。 同样，TLRs（先天免疫系统的一个组成部分）也与AD有关。 例如，错误折叠的 Aβ 可以与 TLR 结合，触发 NF-kappa B 通路的激活以及随后促炎细胞因子的释放39。 此外，其他研究表明，AD患者和AD小鼠模型脑组织中老年斑周围小胶质细胞中TLR2、TLR4、TLR5、TLR7、TLR9和辅助受体CD14的表达增加40,41,42。
已知糖脂代谢与AD发病机制密切相关。 在这种情况下，抑制 PI3K-Akt 通路会导致胰岛素抵抗，进而导致 tau 磷酸化并促进 Aβ 沉积43。 此外，ApoE 作为中枢神经系统脂质代谢过程中主要的载脂蛋白和胆固醇转运蛋白，同时还与 Aβ 纤维的发生率和总数增加有关30。 此外，Aβ 聚集据报道是由于 Aβ 生产过剩和/或其清除效率低下而发生的。 此外，ApoE 基因型已被证明可以调节大脑中淀粉样蛋白病理学的进展，不同的人类 ApoE 亚型主要影响 Aβ 清除和聚集，并最终影响 AD 发病机制44。 所有这些发现与我们的基因交叉分析中获得的富集结果很好地吻合，表明在交叉基因组中存在对 AD 发生和进展至关重要的基因。 总体而言，这些集体研究为 AD 中这些交叉基因的相关性提供了支持证据，强调了它们在这种使人衰弱的疾病的发病机制和发展中的关键参与。
我们还进行了LASSO和随机森林机器学习分析来筛选交叉基因，并检测到四个中心基因：P2RX7、HSP90AA1、NT5E和NLRP3。 这些中心基因的表达水平在健康对照和 AD 脑组织之间存在显着差异。 具体来说，HSP90AA1和P2RX7在AD脑组织中显着上调，而NT5E和NLRP3的表达水平显着降低。 进一步进行 ROC 曲线分析以评估这些中心基因在 AD 中的诊断潜力。 所有四个基因的 AUC 值均> 0.7，表明它们对 AD 的诊断价值。 此外，我们研究了 3xTg-AD 和 C57BL/6J（背景对照）小鼠海马体中这四个基因的蛋白质水平。 我们的结果发现P2RX7和HSP90AA1的表达水平与脑组织分析中观察到的趋势一致。
P2RX7广泛分布于中枢神经系统，在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中表达45,46,47。 小胶质细胞是神经炎症的重要组成部分，在暴露于 Aβ 的人类和啮齿动物中观察到小胶质细胞 P2RX7 表达增加48。 此外，对 AD 大脑的研究表明，激活小胶质细胞 P2RX7 会释放促炎细胞因子，而抑制它则可减轻神经炎症反应49。 体外研究还表明，Aβ 促进原代小胶质细胞中的 ATP 和 IL-1β 释放，而 P2RX7 敲除小鼠不表现出这种 Aβ 诱导的 IL-1β 积累，表明小胶质细胞 P2RX7 是 AD 炎症反应的重要调节因子50。 此外，在大鼠模型中直接向海马注射 Aβ1–42 会导致海马小胶质细胞中 P2RX7 上调，并伴有记忆缺陷和海马神经元变性48,51。 另一项研究表明，用亮蓝 G（一种选择性 P2RX7 拮抗剂）治疗可赋予海马神经保护作用，减少炎症反应，并减弱反应性神经胶质增生52。
HSP90AA1 (HSP90α) 属于 HSP90 家族，对于维持涉及细胞存活、代谢和生长的众多“客户蛋白”（包括 tau 蛋白）的稳定性和功能至关重要53。 例如，HSP90 已被证明可以通过 tau 激酶间接调节 tau 蛋白磷酸化54,55，同时抑制 HSP90 会降低 tau 蛋白磷酸化水平56。 因此，靶向 HSP90 可能是降低 tau 激酶活性并减缓 AD 进展的潜在策略57。 除了参与 tau 病理学之外，HSP90 还与 Aβ 毒性的保护有关。 在此过程中，胞外HSP90通过激活TLR4受体途径增强小胶质细胞对Aβ的吞噬和降解，从而促进Aβ清除50,58。 然而，HSP90 可能发挥双重作用。 过量的 HSP90 被认为会导致小胶质细胞过度激活，释放促炎细胞因子并引发一系列炎症反应，最终导致神经元损伤59。 此外，其他研究表明，在原代神经元中施用 HSP90 抑制剂可以预防 Aβ 诱导的神经毒性60。
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2024-02-15 07:51:05
#鉴定与阿尔茨海默病相关的免疫原性细胞死亡相关基因
