2 型糖尿病的强化生活方式干预和常见触珠蛋白表型的冠状动脉疾病风险：Look AHEAD 研究 | 心血管糖尿病学

研究设计和参与者

对 Look AHEAD 研究的数据进行了重新分析，并添加了 Hp 表型测量，以确定每个 Hp 表型组中体重减轻 ILI（与 DSE 相比）和 CAD 事件之间的关系。 Look AHEAD 研究（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT00017953）的设计、方法和主要结果之前已报道过 [4, 5]。 简而言之，2001 年 8 月至 2004 年 4 月期间招募了 5145 名 2 型糖尿病患者。参与者年龄在 45-75 岁之间，体重指数 (BMI) 为 25 kg/m2 或以上（服用胰岛素的参与者为 27 或以上）。糖化血红蛋白 (HbA1c) 为 11% 或更低，收缩压 < 160 mmHg，舒张压 < 100 mmHg，甘油三酯水平低于 600 mg/dL，能够完成有效的最大运动测试，并且与初级保健提供者建立的关系。 有或没有心血管疾病史的参与者均被纳入 [4, 5]。 参与者被随机分配接受 ILI（旨在通过减少热量摄入和增加体力活动来实现并维持至少 7% 的体重减轻）或接受 DSE，中位随访时间为 9.6 年。 ILI 包括团体和个人咨询课程，在前 6 个月内每周进行一次，在试验过程中频率逐渐减少。 具体干预策略包括每天 1200 至 1800 kcal 的卡路里目标（其中< 30% of calories from fat and >15% 来自蛋白质）、使用代餐产品以及每周至少 175 分钟的中等强度体力活动。 为难以实现减肥目标的参与者提供了一个策略工具箱。 DSE 每年包括三场小组课程，重点关注第一年至第四年的饮食、锻炼和社会支持，此后每年一次。 每个参与中心都获得了伦理批准，所有参与者都提供了书面知情同意书 [4, 5]。

触珠蛋白表型分析

使用经过验证的高通量酶联免疫吸附测定 (ELISA) 进行 Hp 表型分析，该测定可以区分 Hp2-2 蛋白和非 Hp2-2 蛋白，灵敏度和特异性分别为 99% 和 98.1% [17]。 ELISA 根据 Hp 蛋白质大小/结构的差异来识别 Hp 表型 [17]。 Hp基因型和Hp表型之间存在1:1的对应关系 [18]。 Hp表型不随时间改变； 因此，使用了任何后续访视的血样。 在 5145 名 Look AHEAD 参与者中，有 4542 名 (88.3%) 的血清样本可用于 Hp 表型分析。 其余 603 名参与者被排除在外，因为由于其他研究的样本耗尽或由于同意限制，无法获得这些参与者的血清样本。

结果

我们对重大 CAD 事件的主要结果定义为以下预先指定的 Look AHEAD 结果的组合 [4, 5]：致命性和非致命性心肌梗死、心绞痛住院治疗和致命性 CAD（确定的和可能的）。 独立评审委员会验证了所有结果事件 [4]。 尽管其机制尚不清楚，但中风是与 Hp1-1 表型而非 Hp2-2 表型相关的终点 [19, 20]。 中风是具有不同病因的不同中风亚型的复合体，并不总是与动脉粥样硬化相关，这表明 CAD 和中风应与复合 CVD 结果分开，以便按 Hp 表型进行分析。 因此，本分析研究的是 CAD 事件的主要结局，而不是最初的 Look AHEAD 研究的主要结局，即心血管原因死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风或心绞痛住院的综合结果。

在敏感性分析中，我们还研究了 ILI 与其他 Look AHEAD 结局之间的关系，包括研究 CVD 的主要复合结局（心血管原因死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风或心绞痛住院）、总死亡率和严重死亡率。低血糖事件（意识丧失、癫痫发作或血糖< 70 mg/dL，导致无法进行自我治疗并需要他人的帮助）（附加文件 1：表S1)。

统计分析

所有分析均使用 STATA/SE 软件版本 18（StataCorp，College Station，TX）进行。 除了测试 Hardy Weinberg 平衡 (HWE) 外，由于 Hp1-1 表型出现频率较低，因此使用了将 Hp2-2 表型变量二分来表示 Hp2-2 表型（是/否）的常用方法，并且Hp1-1和Hp2-1相对于Hp2-2的结构和功能相似 [8, 9, 16, 21, 22]。

根据治疗分配和 Hp 表型的组合对参与者进行分组，并使用 t 检验或连续变量的 Kruskal-Wallis 检验和分类变量的 x2 检验总结基线特征。

本分析的目标是复制最初的 Look AHEAD 研究 [4] 在每个表型组内尽可能仔细地进行分析。 因此，根据病因回归分析的建议，使用特定原因的 Cox 比例风险回归模型来评估干预措施对 CAD 事件的影响，即使存在竞争风险 [23, 24]。 我们通过纳入干预组和 Hp 表型之间的相互作用项并按 Hp 表型对我们的结果进行分层来评估触珠蛋白表型对这种关联的影响修改。 多变量模型针对传统风险因素以及治疗组之间基线时不同的任何其他变量进行了调整。 Hp2-2 表型的频率因种族和地理人群而异 [10] 因此，种族/族裔也被确定为模型中包含的重要变量。 因此，模型根据年龄、性别、研究地点、既往 CVD、种族/民族（针对所有参与者的模型）、甘油三酯、收缩压、舒张压、收入（缺少类别）、教育、糖尿病药物进行了调整使用、抗高血压药物使用、调脂药物使用和抗抑郁药物使用。

我们确定了先验亚组，用于对本研究的主要分析进行分层。 当前的报告指南建议按性别对结果进行分类 [25]Hp 表型频率的分布在种族和地理人群中存在差异 [10]。 目前的糖尿病护理指南表明，糖尿病病程和已确诊的 CVD 是血糖管理的重要因素 [26]因此，在每个表型组中分别按种族/族裔、性别、基线时的既往 CVD、糖尿病病程（> 10 年）和基线时的糖尿病药物使用情况进行分层分析。 对于种族/族裔分层，我们只能在以下种族/族裔群体中运行调整后的模型，并有足够的数量进行有效估计并确保匿名：白人（占总样本的 67%）、黑人（17%）和西班牙裔(13%)。 通过向每个表型组的模型添加交互项，测试了 ILI 与种族/民族、性别、基线 CVD 病史、糖尿病病程和糖尿病药物使用之间的交互作用。

2012 年 9 月 14 日，根据数据和安全监测委员会的无效分析和建议，Look AHEAD 干预被停止，所有数据均在该日被审查 [4]。 当前分析的随访时间定义为从随机化日期到记录结果的日期的时间，或者如果没有事件发生则直到参与者被审查的时间。 为了考虑多重测试，我们应用了 P < 0.002（0.05 除以 24）的 Bonferroni 校正显着性水平。 在敏感性分析中，使用逆概率加权来评估从所有登记参与者中排除缺少 Hp 表型数据的个体 (11.7%) 的潜在选择偏差的影响 [27]。 在另一项敏感性分析中，我们将随访限制在第 1 年、第 3 年和第 5 年。

2024-02-24 14:46:54
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