25 年后，研究人员发现了罕见神经系统疾病的遗传原因

有些家庭称之为信仰的考验。 其他人只是称之为诅咒。 脊髓小脑共济失调 4 (SCA4) 是一种进行性神经系统疾病，是一种罕见疾病，但它对患者及其家人的影响可能很严重。 对于大多数人来说，第一个迹象是行走和平衡困难，随着时间的推移，这种情况会变得更糟。 这些症状通常在四五十岁开始出现，但也可能早在十几岁就开始出现。 目前还没有已知的治疗方法。 而且，到目前为止，还没有已知的原因。

现在，在经历了 25 年的不确定性之后，一项由神经病学教授兼主席 Stefan Pulst 医学博士和神经病学项目经理 K. Pattie Figueroa 领导的一项跨国研究，两人都来自 Spencer Fox Eccles 医学院犹他大学的研究人员最终确定了导致 SCA4 的遗传差异，为家庭带来了答案，并为未来的治疗打开了大门。 他们的研究结果发表在同行评审期刊上 自然遗传学。

解决遗传之谜

为了查明导致 SCA4 的变化，Figueroa 和 Pulst 以及研究团队的其他成员使用了最近开发的先进测序技术。 通过比较来自犹他州几个家庭的受影响者和未受影响者的 DNA，他们发现在 SCA4 患者中，一个名为 ZFHX3 它比应有的长度要长得多，包含一串超长的重复DNA。

分离的人类细胞具有超长版本 ZFHX3 表现出生病的迹象——它们似乎无法像应有的那样回收蛋白质，而且其中一些含有粘在一起的蛋白质团块。

该研究的最后一位作者普尔斯特说：“这种突变是一种有毒的扩展重复，我们认为它实际上阻碍了细胞处理未折叠或错误折叠蛋白质的方式。” 健康的细胞需要不断分解非功能性蛋白质。 研究小组利用 SCA4 患者的细胞，发现引起 SCA4 的突变会破坏细胞蛋白质回收机制的运作，从而可能毒害神经细胞。

对未来的希望

有趣的是，类似的情况似乎也发生在另一种形式的共济失调 SCA2 中，它也会干扰蛋白质的循环。 研究人员目前正在临床试验中测试 SCA2 的潜在疗法，两种情况之间的相似性表明该疗法也可能使 SCA4 患者受益。

Pulst 说，找到导致 SCA4 的基因变化对于开发更好的治疗方法至关重要。 “真正改善遗传性疾病患者生活的唯一步骤是找出主要原因。我们现在可以在多个层面上潜在地攻击这种突变的影响。”

该研究的第一作者 Figueroa 表示，虽然治疗方法的开发需要很长时间，但仅仅了解疾病的病因对于受 SCA4 影响的家庭来说就非常有价值。 受影响家庭的人们可以了解他们是否患有导致疾病的基因变化，这有助于为计划生育等生活决策提供信息。 菲格罗亚说：“他们可以来接受测试，无论好坏，他们都可以得到答案。”

研究人员强调，如果没有 SCA4 患者及其家人的慷慨，他们的发现就不可能实现，他们共享家庭记录和生物样本，使他们能够比较受影响和未受影响个体的 DNA。 “这个家族的不同分支不仅向我们开放了他们的家园，还向我们开放了他们的历史，”菲格罗亚说。 家庭记录足够完整，研究人员能够将犹他州这种疾病的起源追溯到历史上一对 1840 年代搬到盐湖谷的先驱夫妇。

Figueroa 补充道，自从接触了这么多患有这种疾病的家庭以来，研究 SCA4 已成为一种个人追求。 “自 2010 年第一个家庭找到我以来，我就一直直接从事 SCA4 的工作，一旦你走进他们的家并了解他们，他们就不再是 DNA 小瓶上的数字。这些是你每天都会见到的人……你不能走开，这不仅仅是科学。”

这项工作是与蒂宾根大学、吕贝克大学和基尔大学、汉堡-埃彭多夫大学医院以及纽约州奥尔巴尼退伍军人管理局医疗中心的研究人员合作进行的。

该研究得到了美国国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所的支持，奖励编号为 R35127253 和 DFG 资助的 INST 37/1049-1。