苏黎世大学的科学家及其其他地方的合作者最近的研究描述了一种神经细胞培养模型，该模型揭示了肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTLD）中发生的神经变性的机制。 他们使用该模型来确定这两种疾病中的神经元表达一种名为 NPTX2 的蛋白质的毒性水平，并证明这种特殊蛋白质如何成为新疗法的可行靶点。
该研究的详细信息发表在《自然》杂志上，题为“人类神经网络模型揭示了 ALS 和 FTLD 中的 NPTX2 病理学”。 该模型被称为 iNets，源自人类诱导多能干细胞，具有“突触连接且电生理活跃”的神经元。 根据该论文，iNets 复制了 TDP-43 的行为，TDP-43 是一种在神经退行性疾病中过度表达的蛋白质，包括大多数 ALS 病例和约一半的 FTLD 患者。 研究人员还在“TDP-43 失调和 NPTX2 积累之间建立了明确的联系，从而揭示了两种病理学中 TDP-43 依赖性神经毒性途径”。
该模型培养物可以持续长达一年，并且易于复制，使其成为研究神经元随时间衰退机制的理想选择。 苏黎世大学定量生物医学系博士后研究员、该论文的第一作者 Marian Hruska-Plochan 博士表示：“老化 iNet 的稳健性使我们能够进行原本不可能进行的实验。” “该模型的灵活性使其适用于广泛的实验方法。”
使用 iNets，科学家们研究了 ALS 和 FTLD 从最初的 TDP-43 蛋白功能障碍到神经变性的进展机制。 他们根据模型的行为假设 NPTX2 蛋白积累是 TDP-43 不当行为与神经元死亡之间缺失的联系。 验证这一假设需要检查已故 ALS 和 FTLD 患者的脑组织样本，看看含有异常 TDP-43 的细胞中是否确实存在较高水平的 NPTX2。
他们的分析证实了蛋白质之间的预测关系，并为下一组实验奠定了基础，重点是评估 NPTX2 蛋白作为 ALS 和 FTLD 治疗潜在药物靶标的可行性。 本质上，研究人员设计了一种设置，降低 TDP-43 过度表达的神经元中 NPTX2 的水平。 他们发现，保持 NPTX2 水平较低可以成功抵消 iNets 神经元的神经退行性变。 通过靶向和减少 NPTX2 蛋白产生起作用的药物有可能成功阻止 ALS 和 FTLD 患者的神经退行性变。
尽管这些都是有希望的预测，但重要的是要记住这些结果只是初步的。 “在将其带给患者之前，我们还有很长的路要走，但 NPTX2 的发现让我们有机会开发一种针对该疾病核心的治疗方法，”研究员 Magdalini Polymenidou 博士说。苏黎世大学定量生物医学系生物医学教授，论文通讯作者。 “结合其他研究团队最近确定的两个额外靶点，可以想象，抗 NPTX2 药物未来可能成为 ALS 和 FTLD 联合疗法的关键组成部分。
2024-02-23 11:35:23
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#ALS #相关蛋白可能成为神经退行性疾病治疗的靶点
