拥有两份副本 载脂蛋白4 基因可能是多达五分之一的遗传因素 阿尔茨海默氏病 (AD) 病例，一项新的研究表明。
超过 95% 的人拥有两个拷贝的基因，称为 载脂蛋白4 一项大型多队列研究中的纯合子在 55 岁时比其他群体的纯合子具有更高水平的 AD 生物标志物 APOE 基因变异。 到 65 岁时，大多数人出现 AD 症状，并在脑脊液和 PET 中显示出异常的淀粉样蛋白水平。
研究人员表示，该群体中 AD 病理的外显率如此之高表明： 载脂蛋白4 可能不仅是 AD 的危险因素，而且也是该疾病的一种独特的遗传形式。
“有时，我们说我们不知道阿尔茨海默病的病因，但这可能是 15%-20% 的阿尔茨海默病患者的病因，”首席研究员、医学博士、哲学博士、阿尔茨海默病记忆组主任 Juan Fortea 说道。西班牙巴塞罗那圣保罗医院神经内科在新闻发布会上说。
尽管一些专家敦促谨慎解释这些结果，但研究人员和其他人表示，这些发现， 在线发布 于 5 月 6 日在 自然医学，可能会导致人们呼吁进行更广泛的测试 载脂蛋白4 并可能刺激药物开发。
AD 渗透率高
突变在 应用程序、PSEN1， 和 PSEN2 一些基因与早发性常染色体显性 AD 的风险有关，还有数十种其他基因与晚发性疾病的更大几率相关。 在所有这些基因中， APOE 被认为是晚发性 AD 的最强遗传风险因素。
之前的研究发现 载脂蛋白4 纯合子到 85 岁时，终生患 AD 的风险为 60%，这一风险高于其他基因变异或单一基因变异的风险。 APOE 运营商或非运营商。
研究人员分析了来自国家阿尔茨海默病协调中心的 3200 名大脑捐赠者以及来自美国和欧洲 5 个多中心队列的 10,000 多名患有 AD 生物标志物的人的数据。
几乎所有 载脂蛋白4 纯合子的 AD 神经病理学变化评分为高或中等，而纯合子中的这一比例约为 50%。 载脂蛋白3 纯合子，无论死亡时年龄如何，都是相同的。
从55岁开始， 载脂蛋白4 纯合子表现出比普通合子更高水平的异常 AD 生物标志物 载脂蛋白3 纯合子。 到 65 岁时，几乎每个人都拥有两份 载脂蛋白4 显示脑脊液中淀粉样蛋白水平异常，75% 的淀粉样蛋白扫描呈阳性。
其他生物标志物显示 AD 的生物外显率随着年龄的增长而增加。 到 80 岁时，所有淀粉样蛋白和 tau 生物标志物的外显率达到 88%。
尸检分析显示 AD 和痴呆症状在 载脂蛋白4 7-10年前的纯合子 载脂蛋白3 纯合子，65 岁时出现 AD 症状，72 岁时出现轻微认知障碍，74 岁时出现痴呆，77 岁时死亡（磷 <.05 差异）。
当他们将分析仅限于那些患有 AD 痴呆症的人时，研究人员发现，不同人群的淀粉样蛋白或 tau 蛋白积累没有差异。 载脂蛋白3 和 载脂蛋白4 纯合子。 考虑到携带两份基因拷贝数的人更早出现临床症状和生物标志物，这一点令人惊讶。 载脂蛋白4。
不仅仅是一个风险因素
总体而言，研究结果提供的证据表明 载脂蛋白4 纯合子代表遗传决定的 AD 的另一种形式，类似于常染色体显性 AD 和 唐氏综合症——相关的AD，调查人员说。
“我们的工作表明 载脂蛋白4 纯合子符合遗传决定的 AD 的三个主要特征，即接近完全外显率、症状发作的可预测性以及生物标志物和临床变化的可预测序列，”他们写道。
根据结果，研究人员建议未来的临床试验避免将单一和双重结合起来 载脂蛋白4 携带者进入一个研究组。
因为全球平均比例 载脂蛋白4 纯合子估计约为 2%， 载脂蛋白4-纯合AD可能代表全世界最常发生的孟德尔疾病之一。 他们说，这可能会对遗传咨询和遗传筛查建议产生影响。
“在我们的研究中，我们可能需要开始将这些纯合子作为一个单独的群体来对待，这样我们才能真正了解淀粉样蛋白和 tau 蛋白以及症状之间的关系。 E4 由于我们在思维领域的实践，我们无法以一种方式纯合子 载脂蛋白4 威斯康星大学麦迪逊分校老年病学和痴呆症教授、联合研究员斯特林·约翰逊博士在新闻发布会上说。
研究人员补充说，这些发现也可能对 AD 预防产生影响。
“特别重要的是，也许我们可以在症状出现之前治疗人们，特别是那些大脑中已经患有这种疾病的人，例如 载脂蛋白4 波士顿布莱根妇女医院和马萨诸塞州总医院阿尔茨海默病研究和治疗中心主任、联合研究员 Reisa Sperling 医学博士在一次会议上表示：新闻发布会。
专家们的反应不一
英国帝国理工学院痴呆症研究中心组长、医学博士、哲学博士保罗·马修斯 (Paul Mathews) 在评论研究结果时表示，数据表明有必要研究 载脂蛋白4 不同。
“这项工作的一个意义是测试 载脂蛋白4 当中年晚期的人向医生提出痴呆症状时，应该评估基因纯合性以用于临床，”马修斯在一份声明中说，他没有参与这项研究。
在 附随社论旧金山加利福尼亚大学神经病学和病理学系医学博士、博士亚东黄及其合著者指出，这些发现对临床药物试验也有影响。
“迄今为止， 载脂蛋白4 他们写道，纯合子在临床试验中尚未被视为单独的预定治疗组。“根据这项研究， 载脂蛋白4 状态必须被视为试验设计、患者招募和数据分析中的关键参数， 载脂蛋白4 纯合子和杂合子明显分开。 这种方法可以提高治疗效果，并有助于更有效地针对基因定义的患者群体制定治疗干预措施。”
其他专家敦促在解释研究结果时务必谨慎。
研究人员很早就知道 载脂蛋白4 英国伦敦大学遗传学研究所医学博士大卫·柯蒂斯 (David Curtis) 在一份声明中表示，“这是 AD 的一个重要危险因素，拥有两个该基因拷贝的人面临特别高的风险”。
“我在本文中没有看到任何内容可以证明携带两份文件的说法是合理的 载脂蛋白4 代表了阿尔茨海默病的某种“独特的遗传形式”，”柯蒂斯说。“无论有多少等位基因 载脂蛋白4 一项研究表明，阿尔茨海默病的潜在疾病过程似乎相似，这表明任何尚未开发的有效治疗和预防策略都将具有广泛的适用性。”
凯莉·惠特洛克·伯顿 (Kelli Whitlock Burton) 是 Medscape 的助理总编辑，主要研究神经病学和精神病学。
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2024-05-06 23:09:22
