EMBARK 试验对高危生化复发性前列腺癌治疗决策的影响

扎克·克拉森： 嗨，我叫扎克·克拉森。 我是佐治亚州奥古斯塔市佐治亚癌症中心的一名泌尿肿瘤学家，我很高兴今天能与南卡罗来纳州默特尔比奇市卡罗来纳州泌尿研究中心的 Neal Shore 博士一起参加会议。与我们谈论 EMBARK 以及一些患者案例场景。 非常感谢肖尔博士今天加入我们。

尼尔·肖尔： 谢谢你邀请我，扎克。

扎克·克拉森： 极好的。 我想今天我们要做的是让您了解 EMBARK 试验的一些关键结果。 然后你和我可能会讨论一些索引患者、治疗和患者选择之间的一些细微差别。

尼尔·肖尔： 听起来不错。 如你所知，扎克，这是一个漫长的试验才能完成，我总是首先要感谢世界各地几乎每个大陆的所有令人惊叹的试验站点。 我们花了近九年的时间才完成这项研究。 我为指导委员会和所有网站以及使我们能够做到这一点的赞助感到自豪。 很高兴与您一起回顾 EMBARK 试验。

正如标题所述，这是恩杂鲁胺或安慰剂加醋酸亮丙瑞林的第三阶段随机研究。 第三个队列是对生化复发性高风险前列腺癌患者进行恩杂鲁胺单药治疗。 这项审判花了近九年的时间才完成。 我不仅要感谢我的指导委员会团队、我的联合首席研究员 Steve Freedland，还要感谢世界各地所有促成这项研究成果的专门网站。

EMBARK 和您在此处看到的研究设计，我们选取​​了我们描述为高风险生化复发的患者群体，因此实际上 PSA 倍增时间小于或等于九个月。 这些患者之前必须接受过根治性前列腺切除术或放射治疗，或两者兼而有之。 他们必须具有基本上正常的基线睾酮水平。 常规影像学、CT 扫描、全身 CT 扫描和锝骨扫描均未显示转移性疾病的证据。 当然，这是九年前的事了，当时下一代成像技术还很少出现。

对先前的雄激素剥夺治疗暴露有一些限制。 您可以看到此处列出的基于筛选 PSA 的分层因素以及倍增时间（越快、越慢）。 但同样，小于或等于激素治疗前九个月。 这是一个三组试验。 恩杂鲁胺的传统每日口服剂量为 160 毫克，我们看到该剂量已被批准用于 MHSPC、NMCRPC 和 MCRPC，无论是化疗前还是化疗后。

这是针对安慰剂醋酸亮丙瑞林的联合治疗。 第一组和第二组被蒙蔽。 然后是一个开放标签的恩杂鲁胺单药治疗队列，而且是非盲的。 有趣的是，我们在这三个队列中的任何一个的 36 周结束时，如果您需要实现 PSA 低于 0.2，您就可以接受中断或一些人所说的治疗假期。 然后你根据 PSA 超过 2 的情况重新启动。 如果您经历过 RP 或超过 5 次，如果您经历过放射治疗。 那里的概念是，你很少会看到有人在 PSA 水平如此低的情况下患上转移性疾病。

因此，在整个研究过程中，我们定期非常严格地观察 PSA、睾酮和传统影像学。 主要终点是通过盲法独立中央审查得出的无转移生存期，即 enza-亮丙瑞林联合治疗组与安慰剂亮丙瑞林治疗组的比较。 然后是关键的次要终点，您可以在此处看到它们：enza 单一疗法与亮丙瑞林的 MFS、PSA 进展、首次雄激素剥夺治疗的时间以及总体生存期。 当然，还有安全。

我将直接讨论 Kaplan-Meier 曲线，这实际上是主要终点 MFS，即无转移生存期。 可以看到，enza-ADT 组合的风险比为 0.42，优于安慰剂醋酸亮丙瑞林。 现在请注意，这些数据都是在 2023 年 AUA 的全体会议上提出的。当我们进行这次对话时，实际上还不到一年前。 p 值具有高度统计显着性。 因此，您看一下具有里程碑意义的三年和五年分析，您会看到明显的分离和有利于联合或强化雄激素受体途径睾酮阻断与单独睾酮抑制的数据。

然后关键的次要终点也是 PSA 进展。 正如您在这里所看到的，这确实令人印象深刻，与安慰剂-LHRH 组合相比，enza-LHRH 组合的风险比为 0.07。 另一个关键的次要终点是第三组，即非盲开放标签恩杂鲁胺单一疗法。 同样，风险比为 0.63，具有统计显着性。 我们在 AUA 全体会议上报告称，尽管目前中期分析的总生存期 p 值小于 0.05，但尚未达到显着性统计计划。 我们继续跟踪患者的总体生存率，目前其上限小于一。 我们预计在 2025 年的某个时候会发生足够多的事件，主要是死亡。我们将报告 enza-LHRH 组合以及 enza-单一疗法组的总体生存结果。

最终，在安全性和耐受性方面，恩杂鲁胺的不良反应特征没有出现新的不良信号。 值得注意的一件事是，我们确实看到恩杂鲁胺单药治疗组的患者乳房增大增加，即男性乳房发育症、乳头压痛、乳头疼痛。 人们看到了这一点，我们之前已经在无对抗的 AR 通路抑制中看到过这一点，无论是与其他早期一代雄激素受体通路抑制剂一起使用，还是在其他两项早期恩杂鲁胺单药治疗研究中（当您没有同时进行 T 抑制时） 。 我们确实看到了。

现在重要的是要在我们的方案中认识到，我们从未有任何预防或预防策略来尝试和防止这种情况。 这是一个正在进行的研究领域。 我很高兴更多地谈论这一点，但也非常感谢有机会快速回顾我们的试验。 扎克，非常重要的是，我们于 2023 年 10 月在《新英格兰杂志》上发表了我们的研究结果。我们还在 ESMO 2023 上发表了患者报告的结果，这是新英格兰医学杂志同期发表的证据出版物。

然后在 2023 年 11 月，FDA 扩大了恩杂鲁胺的标签范围，现在包括高危 BCR 患者，他们现在可以接受恩杂鲁胺联合 LHRH 或作为恩杂鲁胺单一疗法。 从 AUA 2023 上的原始演示开始不到一年的时间里，这次试验取得了非常非常好的成就。

扎克·克拉森： 尼尔，非常感谢您的精彩概述。 你是对的，这是一项巨大的成就。 我们不仅看到了您在成就中列出的内容，还看到了 2024 年更新中 NCCN 指南的转变。 在这项试验提出之前，确实将一些组织带入了这个非常混乱的疾病领域。 感谢您为我们的听众提供的概述。

我想深入研究一些案例，因此对于私人执业或学术中心的人，无论是在美国还是在全球范围内，除了获得许可所包含的通常标准之外，您会说什么进入像 EMBARK 这样的试验，您要坐下来讨论这两种选择的索引患者是吗？

尼尔·肖尔： 是的，我很欣赏这一点。 我认为这说明了一些事情，扎克。 第一，对于我们试验中的高危 BCR 患者，我们说时间小于或等于九个月。 如果您查看 EAU 和其他指南定义，有些人会说高风险患者小于或等于 12 个月。 在 FDA 标签扩展中，他们将其留给临床医生。 他们只是将其描述为高危生化复发。

我认为这属于医患共同决策的原则。 对于倍增时间小于或等于 12 个月的患者，我对考虑这一点的标签感到非常满意。 在EMBARK的时候，我们还不到九个月，我们有点僵化。 有人可能会说，这可能是一种更具攻击性的生物。

扎克·克拉森： 当然。

尼尔·肖尔： 现在，话虽如此，我认为我们清楚地看到单一疗法 LHRH 不再是护理标准。 因此，如果您要启用睾酮抑制，则应将其与 ARPI（例如恩杂鲁胺）结合使用。 我不认为它应该可以互换，但我坚定地尊重审判。 没有其他研究证明具有相同的效果。

早期有一项使用阿帕鲁胺的研究称为 PRESTO 试验，该试验仅涉及 PSA、PFS，但不涉及 MFS。 此外，现在您还有机会单独使用恩杂鲁胺作为单一疗法。 正如我们所看到的，其风险比也优于单独的 LHRH。 与单一疗法相比，联合疗法有不同的副作用。

结合起来，您会出现更多的潮热、疲劳，并且可能出现更多的性功能障碍。 我们正在研究一些额外的患者报告的结果和其他分析，我们尚未报告这些结果，例如少肌性肥胖、骨质脱矿和骨折，但正如我在引言中提到的，仅使用恩杂鲁胺单一疗法，我们看到了更多与乳房相关的症状，肿大、乳头压痛、乳头疼痛，但我们对此没有任何预防策略。 它不是协议的一部分。

事实上，我正在准备即将在 APCCC（高级前列腺癌共识会议）上发表的关于前列腺癌的演讲来解决这个问题。 今天我们的同事确实有三种策略。 我们从美国以外的同事那里了解到，我们使用了 150 毫克的阿帕鲁胺，当你不同时进行 T 抑制时，你会看到同样的现象发生。

您最初可以考虑对乳腺组织进行 8 至 20 戈瑞的辐射。 这实际上可以在一到两天内完成。 现在有一些相对便宜的芳香酶抑制剂，例如他莫昔芬，可以以不同的方案给予，但每天一到两次，总体耐受性很好。 甚至还有第三种策略，可以在乳晕下切开一个小切口，然后简单地去除乳房组织。 现在，我认为，这些的时机、可访问性和其他一些考虑因素是研究的成熟领域。

扎克·克拉森： 那太棒了。 那里有很多好信息。 我想问你的最后一个问题与患者选择有关。 我认为我在诊所考虑的是你有一位患者，你已经确定他们是一个很好的候选人，PSA 倍增时间是合适的。 您打算给予哪一种，enza 加 ADT 还是单独 enza？ 目前是否存在水晶球，或者我们是否需要更多数据来真正描述这些患者是谁？

尼尔·肖尔： 嗯，这是一个非常重要的问题。 我们现在可以为患者提供任一组合，我们通常将其称为 Enza 加雄激素剥夺治疗策略的组合。 在 EMBARK 中，我们使用了第 3 个月的 LHRH 激动剂，而现在则提供传统的标准每日 160 毫克恩杂鲁胺剂量，该剂量适用于整个前列腺癌的整个过程。

我认为需要对副作用的权衡进行非常平衡的讨论。 我认为，该试验的目的并不是为了比较联合治疗组与单一治疗组。 两者均优于单独使用 LHRH 激动剂。 但我认为，正如我之前提到的，您希望与患者就副作用进行充分的讨论。 正在进行的研究领域，我们可以从恩杂鲁胺单一疗法开始吗？ 然后如果患者病情进展，添加 LHRH？ 嗯，这个需要研究一下。

扎克·克拉森： 当然。

尼尔·肖尔： 这是一个有趣的现象。 因此，我认为存在很多灰色地带和机会，如果有人完全说对维持任何性功能、性欲没有兴趣，也许非常简单。 这有很多不同的方面。 组合可能是，我可能更倾向于这一点。 但自从它获得批准以来，我已经对多个患者进行了单一疗法，现在他们说：“看，我希望也许有机会在以后的治疗过程中加强治疗。”

扎克·克拉森： 那太棒了。 我们期待从这次试验中得到很多有趣的数据。 正如您所提到的，我们将期待未来一两年的生存数据，以及其他一些亚组和探索性分析。 Shore 博士，一如既往地感谢您花时间和专业知识讨论 EMBARK 试验和患者选择。

尼尔·肖尔： 我很荣幸，扎克。 非常感谢你邀请我。

扎克·克拉森： 谢谢。