美因茨约翰内斯古腾堡大学 (JGU) 的一组研究人员发现了一种导致阿尔茨海默氏症患者线粒体功能障碍、导致大脑能量供应减少的机制。 JGU 制药与生物医学科学研究所的 Kristina Friedland 教授说：“这种效应归因于以前从未报道过的 RNA 修饰。” 她与同事马克·赫尔姆教授合作监督了相关研究。 他们的结果有助于更好地了解阿尔茨海默病的病理生理学。 美因茨大学医学中心、分子生物学研究所 (IMB)、洛林大学和维也纳医科大学的团队也参与了这项研究。 相应论文发表于 分子精神病学。
“细胞发电站”受到功能障碍的影响
线粒体通常被称为细胞的动力室，是细胞内的细胞器，负责为整个身体，特别是大脑提供能量。 大脑 95% 的能量依赖于线粒体中葡萄糖的代谢。 人们早就知道，阿尔茨海默病的早期阶段会出现葡萄糖代谢受损。 这种损害是由于衰老过程和β-淀粉样蛋白的积累引起的线粒体功能障碍所致。
通过一系列称为呼吸链的反应，在线粒体内膜中形成三磷酸腺苷 (ATP) 形式的能量来源。 参与这一过程的有一千多种蛋白质，它们从细胞核转运到线粒体。 “但也有一些蛋白质是由线粒体本身合成的。其中之一是 ND5，它是呼吸链复合物 I 的一个亚基，”Kristina Friedland 教授解释道。 一种称为 NADH 的物质将电子提供给复合物 I，复合物 I 将电子转移给泛醌，从而产生泛醇。 在此过程中，四种蛋白质从基质泵入膜间隙。 ND5 在这方面发挥着重要作用，该亚基的线粒体编码基因的任何突变都可能导致严重的线粒体疾病，例如 Leigh 综合征。
已经证明，为该蛋白质的合成提供指令的 mRNA 可以发生甲基化。 在体细胞中，mRNA 携带遗传信息，并与 tRNA 一起负责将其翻译成蛋白质。 mRNA 的甲基化会导致其化学结构发生变化，使其无法再与 tRNA 正确相互作用。 Friedland 补充道：“合成过程受到破坏，并且与复合体 I 密切相关的 ND5 亚基蛋白质数量减少，因为整个过程从呼吸链开始。”
TRMT10C 酶引起甲基化，从而抑制 ND5 的合成
美因茨大学制药和生物医学科学研究所的 Friedland 和 Helm 团队证明，一种名为 TRMT10C 的酶可以诱导这种甲基化，从而抑制 ND5。 研究人员在合适的细胞模型以及阿尔茨海默病患者的大脑中观察到 ND5 亚基蛋白质生物合成受到抑制。
正如作者在他们的文章中所述 分子精神病学：“因此，这里首次证明，TRMT10C 诱导了 m1ND5 mRNA 的甲基化会导致线粒体功能障碍。 我们的研究结果表明，这种新发现的机制可能与 Aβ 诱导的线粒体功能障碍有关。”该研究作为合作研究中心/Transregio 319“RMaP：RNA 修饰和加工”的一部分获得资助。
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#RNA #修饰导致阿尔茨海默病线粒体蛋白质合成中断
2024-04-25 20:15:29
