尽管未达到主要终点，Losmapimod 显示出治疗面肩肱型肌营养不良症的潜力

尽管 losmapimod (Fulcrum Therapeutics) 在 2b 期 ReDUX4 试验 (NCT04003974) 中未达到其主要终点，但研究结果显示，接受该研究药物治疗的面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 患者的结构和功能结果有所改善。这些结果最近发表在 柳叶刀神经病学为正在进行的 3 期 REACH 研究 (NCT05397470) 的设计和疗效终点选择提供了信息，该研究旨在评估 losmapimod 对 FSHD 成人患者的疗效。1,2

在试验中的 80 名患者中（losmapimod，n = 40；安慰剂，n = 40；男性，n = 54；女性，n = 26；白人，n = 70；平均年龄，45.7 [SD, 12.5]），研究人员注意到安慰剂组中 DUX4 活性的主要终点较基线没有变化（最小二乘 [LS] 平均值，0.40 [SE, 0.65]）或洛斯马莫德（LS 平均值，0.83 [SE, 0.61]）组，组间没有观察到显着差异（0.43 [SE, 0.56]； 95%，可信区间 -1.04 至 1.89； 磷 = 0.56）。值得注意的是，作者还观察到在预先指定的亚组分析中，losmapimod 和安慰剂在主要终点方面没有显著差异。

Fulcrum 首席医疗官 Patrick Horn 医学博士在一份声明中表示：“这些结果的公布为我们 3 期临床试验的疗效终点设计和选择提供了信息，也为 losmapimod 的治疗潜力提供了重要的验证。”2“展望未来，我们仍有望在 2024 年第四季度报告 REACH 的顶线数据，这将使我们更接近解决 FSHD 患者群体的高未满足需求。我们始终坚定不移地致力于为患者服务，我们将继续朝着 losmapimod 的潜在 NDA 申请和商业化发布迈出重要一步。”

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ReDUX4 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 2b 期试验，于 2019 年 8 月 27 日至 2020 年 2 月 27 日在加拿大、法国、西班牙和美国的 17 家神经病学中心进行。试验纳入了年龄在 18 至 65 岁之间的 1 型 FSHD 成年人，他们的 Ricci 临床严重程度评分在 2 至 4 之间，并且使用 MRI 判断至少有 1 块骨骼肌适合活检。研究人员通过交互式响应技术系统将参与者按 1:1 的比例随机分配到口服 losmapimod 15 毫克/天两次或匹配的安慰剂组，持续 48 周。主要终点通过定量 RT-PCR 测量，是骨骼肌活检样本中 DUX4 驱动基因表达从基线到第 16 周或第 36 周的变化，次要终点包括安全性和耐受性。

“Losmapimod 是一种口服小分子，在骨骼肌中快速分布。它抑制 p38 MAP 激酶，这是 DUX4 表达的调节因子，其异常激活会导致 FSHD，”Fulcrum 团队告诉我们 神经病学直播®。“ReDUX4 试验提供了重要证据，支持可达工作空间 (RWS) 作为一种敏感的功能结果测量，用于评估 FSHD 中上肢功能的丧失，以及使用 MRI 评估的脂肪浸润变化作为有用的结构终点。”

“在洛斯马莫德组和安慰剂组中，在基线和治疗后均发现 DUX4 驱动的基因表达存在显着变异。这种高变异性的可能驱动因素包括 (1) 肌核中 DUX4 表达的随机性；(2) 成分的异质性包括肌肉、纤维化组织和脂肪的活检样本，以及（3）；活检程序的不精确性，”Fulcrum 补充道。 “临床前研究表明，与非活性对照相比，losmapimod 降低了 FSHD 肌肉细胞中 DUX4 靶基因表达和细胞凋亡标志物。ReDUX4 提供了宝贵的经验教训，使临床和患者报告的结果能够量化疾病进展并对 FSHD 的变化敏感。 ”

总而言之，ReDUX4 的局限性包括样本量小，且仅招募了 1 型 FSHD 患者。研究人员指出，该试验的另一个局限性是使用终点，需要在临床上进一步确定对变化的敏感性。此外，作者指出，第 48 周的数据缺失，这可能在疗效分析中造成潜在偏差。此外，研究人员指出，所使用的一些探索性临床评估没有捕捉到随时间推移或 losmapimod 与安慰剂之间的差异，因此被认为不够敏感，无法捕捉疾病进展的差异。

“Fulcrum Therapeutics 目前正在开展 REACH 试验，这是一项为期 48 周的 3 期随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估 losmapimod 在 FSHD 中的疗效和安全性，评估 losmapimod 对更大患者群体中疾病进展标志物的影响。该研究招募了欧洲和北美的 260 名 1 型 FSHD 和 2 型 FSHD 患者。这项研究的顶线结果预计将于 2024 年第四季度公布，”该公司告诉 神经病学直播“REACH 第三阶段试验的主要终点是 RWS。次要终点包括患者报告的结果、通过 MRI 测量的选定肌肉中的脂肪浸润变化以及安全性和耐受性。”

参考
1. Tawil R、Wagner KR、Hamel JI 等人。 洛斯马莫德治疗面肩肱型肌营养不良症 (ReDUX4) 的安全性和有效性：一项随机、双盲、安慰剂对照 2b 期试验。 柳叶刀神经学杂志。 2024；23(5)：477-486。 号码：10.1016/S1474-4422(24)00073-5
2. Fulcrum Therapeutics 宣布在《柳叶刀神经病学》杂志上发表 Losmapimod 治疗面肩肱型肌营养不良症 (ReDUX4) 2b 期临床试验的结果。 新闻发布。 支点疗法。 发布日期：2024 年 5 月 8 日。访问日期：2024 年 5 月 20 日。