年轻小鼠血浆被发现可以逆转老年小鼠的衰老

最近发表在期刊上的一项研究 自然老化 报道称，年轻小鼠血浆中的小细胞外囊泡（sEV）可以抵消先前存在的衰老。

衰老可以逆转吗？

最近的研究表明，年轻小鼠的血液可以通过异时联体连接老年小鼠的循环系统，从而使它们的大脑、肝脏、骨骼、骨骼肌、胰腺和心脏恢复活力。 同样，血浆输注可以重现异时性联体共生中血液交换所赋予的表型。

关于该研究

EV 是纳米大小的膜囊泡，在整个血流中循环，并通过在细胞之间交换货物来充当细胞间信使。 在当前的研究中，研究人员探索了 sEV 的恢复活力作用。

研究人员最初分别从 2 个月大和 20 个月大的年轻和老年雄性小鼠中纯化了 sEV。 然后评估年轻血浆 sEV 延长老年小鼠寿命的潜在能力。 老年小鼠每周接受一次等体积的静脉注射年轻血浆 sEV 或磷酸盐缓冲盐水 (PBS)，直至死亡。

研究结果

年轻的 sEV 给药显着增加了老年小鼠的虚弱指数评分和中位寿命 12.4%。 此外，接受 sEV 治疗的小鼠的估计生物学年龄为​​ 15.1 个月，而其实际年龄为 24 个月。

用年轻的 sEV 治疗可以改善睾酮水平、精子数量、活力和精子染色质完整性，并减少精子 DNA 碎片。 将具有生育能力的雌性小鼠与年轻或年老的小鼠交配，4.5天后目视检查胚胎植入情况。

与年轻雄性交配导致每只怀孕雌性有 7.7 个着床位点，而老年小鼠则无法建立着床位点。 然而，用年轻的 sEV 治疗老年小鼠的生育缺陷显着改善，每只怀孕雌性小鼠的生育缺陷为 3.4 个部位。

老年雄性小鼠（20 个月）每周静脉注射 200 μl PBS 或年轻 sEV（2 个月）一次，并对其进行监测以确定存活时间或全身生理机能。 年轻雄性小鼠（2个月）同时注射PBS作为对照组。 a，每组的 Kaplan-Meier 生存曲线（n = 8-9）。 b，治疗7个月后每组小鼠的代表性图像。 c，治疗 4 个月后每组的平均虚弱指数评分（n = 10）。 d,e，每组的精子计数和活力 (n = 5)。 f,g，与每组雄性小鼠交配的雌性小鼠子宫中可见的蓝色带状植入位点的数量。 显示了代表性图像（红色箭头表示植入部位）和定量数据（PBS → Young 的 n = 3；其他的 n = 5）。 h，每组雄性小鼠生育的后代数量（n = 5）。 i，每组中 O2 消耗、CO2 释放、产热和运动活动的间接量热测量（PBS → Young 的 n = 5；其他的 n = 6）。 j-l，每组心脏尺寸和心功能指数的超声心动图测量。 显示了代表性的 M 型超声心动图以及 LV 质量和 EF (n = 8) 的定量值。 m-o，每组股骨近端小梁微结构的 Micro-CT 分析。 显示了股骨近端的代表性 3D 图像以及 BV/TV 和 Tb.N (n = 8) 的定量值。 p–r，基于 MRI 的每组海马和皮层形态测量分析。 显示了切片的代表性 MRI 扫描，并计算了体积比（海马/全脑和皮质/全脑）（n = 8）。 使用 a 中的对数秩检验和单向方差分析确定显着性，然后使用 c–e、g–i、k、l、n、o、q 和 r 中的 Dunnett 多重比较检验。 *P < 0.05，**P < 0.01 和 ***P < 0.005。

连续交配一个月后，年轻和年老的雄性每窝分别产下八只和四只幼崽。 此外，用年轻的 sEV 治疗老年小鼠产生的幼崽数量几乎与年轻雄性小鼠一样多。

使用年轻 sEV 治疗的老年小鼠也表现出比 PBS 接受者更高的耗氧量和二氧化碳产生量，因此表明代谢健康部分恢复到年轻小鼠的水平。 治疗还显着改善了老年小鼠的超声心动图参数和骨结构。 磁共振成像（MRI）显示老年小鼠的皮质萎缩，在用年轻的 sEV 治疗后得到缓解。

与年轻小鼠相比，老年小鼠的脾、肾、肝、肺、睾丸和海马中与衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性增加。 然而，用年轻的 sEV 治疗老年小鼠，即使持续两周，也会导致这些器官中 SA-β-gal 水平迅速降低。

年轻 sEV 治疗还将老年小鼠的细胞内活性氧 (ROS) 水平恢复到年轻小鼠中观察到的水平，并消除了过量晚期糖基化终产物的积累。 蛋白质组学分析表明，年轻的 sEV 可能逆转与年龄相关的退行性变化并发挥恢复活力的作用。

虽然 sEV 能够有效运输核酸、蛋白质和脂质，但大多数研究都集中在 sEV 的核糖核酸 (RNA) 成分，特别是 microRNA (miRNA)。 为了阐明某些 miRNA 在血浆 sEV 中的作用，通过小 RNA 深度测序评估了年轻和老年小鼠血浆中 miRNA 的差异表达。

其他实验确定了年轻和老年 sEV 的代表性 miRNA 货物。 更具体地，miR-455-3p、miR-144-3p和miR-149-5p代表年轻状态，而miR-34a-5p、miR-29a-3p和miR-29c-3p代表衰老状态。 值得注意的是，过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 1 α (PGC-1α) 是 miR-34a-5p、miR-29a-3p 和 miR-29c-3p 负调控的常见靶点。

此外，miR-455-3p、miR-144-3p和miR-149-5p可能是PGC-1α的间接刺激剂，因为它们的下游靶基因与PGC-1α呈负相关。 与年轻小鼠相比，老年小鼠肌肉和海马中 PGC-1α 表达水平显着降低，而年轻 sEV 治疗老年小鼠则增加了其表达。

使用小干扰 RNA (siRNA) 沉默 PGC-1α 显着降低了年轻 sEV 治疗对线粒体呼吸的益处。 其他研究证实，年轻 sEV 中的 miR-455-3p、miR-144-3p 和 miR-149-5p 具有恢复活力的 miRNA，而老年 sEV 中的 miR-34a-5p、miR-29a-3p 和 miR-29c-3p sEV 是促衰老 miRNA。

结论

重复施用年轻的 sEV 可增强老年小鼠的生理功能和身体表现。 短期内，年轻的sEV治疗使整个身体迅速改善。 相比之下，年轻的 sEV 治疗使衰老组织的性能和特性恢复到年轻小鼠在较长时间内观察到的水平。

总而言之，研究结果表明，年轻的 sEV 可能带来有希望的机会，使老化组织恢复活力，改善福祉和寿命。