慢性疼痛治疗可以针对与触觉感知有关的离子通道

每一次拥抱、每一次握手、每一次灵巧的动作都涉及并需要触觉感知，因此了解触觉的分子基础非常重要。 但迄今为止，科学家们只知道一种与触觉感知有关的离子通道：Piezo2。 由 Max Delbrück 中心体感分子生理学实验室负责人 Gary Lewin 博士领导的研究小组现在发现了第二个离子通道，名为 Elkin1，它在触觉感知中也发挥着至关重要的作用。 该蛋白质很可能直接参与将机械刺激（例如轻触）转化为电信号。 研究表明，当 Elkin1 存在时，皮肤中的受体可以通过神经纤维将触摸信号传输到中枢神经系统和大脑。

该团队的临床前研究，包括在干细胞衍生的人类神经元和活体小鼠中进行的实验，也表明 Elkin1 与传递疼痛的机械刺激有关，表明该离子通道可能代表治疗慢性疼痛策略的潜在目标。

汇报他们的工作 科学 “触觉需要机械门控离子通道 ELIN1”，研究人员总结道，“我们的数据表明 ELKIN1 是小鼠以及人类潜在的触觉转导的核心成分。”

作者写道，触觉是“我们的自我意识、社交互动以及对触觉世界的探索的基础”。 “感觉是由皮肤中的特殊末端器官发起的，由低阈值机械感受器 (LTMR) 及其细胞体位于背根神经节 (DRG) 的神经支配。 这些 LTMR 的外围末端配备了机械门控离子通道，只需很小的力即可打开，以启动并实现触摸感知。

20 多年来，Lewin 一直在研究触觉的分子基础。 “到目前为止，我们已经知道离子通道——Piezo2——是触觉感知所必需的，但很明显，这种蛋白质本身无法解释整个触觉，”Lewin 解释道。 Lewin 和团队最新报道的工作现已发现了一种新的（也是唯一的）离子通道，名为 Elkin1，它在触觉感知中发挥着至关重要的作用。

事实上，Lewin 的团队几年前在研究恶性黑色素瘤细胞系时发现了 Elkin1。 研究人员发现，这种蛋白质是这些高度活动的癌细胞感知机械力所必需的。 他们表示：“我们之前发现 ELKIN1 (TMEM87A) 是一种蛋白质，它对于赋予高度转移性人类黑色素瘤细胞机械敏感性是必要且充分的。” “现在我们想确定相同的蛋白质是否也在触觉中发挥作用，”莱文解释道。

小鼠神经元具有负责触觉的新离子通道 Elkin1（青色）、细胞核（黄色）和已知的离子通道 Piezo2（洋红色）。 [Sampurna Chakrabarti, Max Delbrück Center]他们的研究现在报告在 科学研究人员在实验室培养的细胞中进行了实验，提供了“多种证据表明 ELKIN1 可能是一种可以检测机械力的离子通道”。 然后，他们培育了缺乏 Elkin1 基因的转基因小鼠（Elkin1−/− 小鼠），并进行了简单的行为实验，其中包括用棉签轻轻刷啮齿类动物的后爪。 “通常，正常小鼠 90% 的时间都会对棉签做出反应，”Lewin 说。

“相比之下，缺乏 Elkin1 的小鼠只有一半的时间做出反应，表明触摸不敏感。” 重要的是，啮齿动物对温度等非机械刺激的反应没有受到影响。 “……Elkin1−/− 小鼠的非机械感觉模式，例如退热阈值，没有改变，”研究小组指出。 “Elkin1−/− 小鼠在旷场运动方面也没有表现出缺陷。”

为了在神经元水平上进行进一步研究，Lewin 团队的科学家 Sampurna Chakrabarti 博士使用膜片钳方法记录了感觉神经元在戳神经元膜时的电活动。

Chakrabarti 说：“缺乏 Elkin1 的转基因小鼠中大约一半的神经元对机械刺激没有反应，也没有发生信号传输。” 研究小组评论道：“Elkin1−/− 小鼠的触摸不敏感是由约一半由光触摸激活的感觉神经元（低阈值机械感受器）中的机械激活电流（MA 电流）丢失引起的。” “将 Elkin1 重新引入 Elkin1−/− 小鼠的感觉神经元中可以恢复 MA 电流。”

带有用玻璃电极戳的感觉神经元的培养皿。 [Felix Petermann, MDC]进一步的实验证实，在从皮肤到脊髓和大脑的信号旅程的第一段，没有从皮肤末端的神经元受体传递信号。 该团队在卧龙岗大学 Mirella Dottori 教授实验室的澳大利亚合作者还测试了 Elkin1 是否对于培养皿中干细胞培养的人类感觉神经元的触觉转导是必需的。

他们的发现还强烈表明 Elkin1 可能在人类触觉感知中发挥重要作用。 他们指出：“敲低 ELKIN1 后，诱导人类感觉神经元传导机械力的能力严重减弱。” “因此，ELKIN1 是一种由机械力门控的离子通道，可能在小鼠和人类的光触传导中发挥保守作用。”

使用离子通道 Elkin1（青色）、细胞核（黄色）和 Neurofilament 200（洋红色）诱导人类感觉神经元。 [Amy Hulme, University of Wollongong]有趣的是，他们指出，在感觉神经元中观察到的表型与 PIEZO2 机械敏感离子通道敲低或基因消融后的表型相似。 在诱导的人类感觉神经元中，用 siRNA 敲低 PIEZO2 也会降低 MA 电流。 “……在 ELKIN1 和 PIEZO2 被击倒后，MA 电流只剩下很少，”该团队表示。 “……我们假设 PIEZO2 和 ELKIN1 之间可能存在一些功能相互作用。”

研究人员推断，在正常信号传输过程中，Elkin1 和 Piezo2 在触摸感知中共同发挥作用。 “我们的数据支持一个模型，其中 ELKIN1 和 PIEZO2 通道在 LTMR 的感觉机械转导中共同发挥作用……”他们评论道。

Sampurna Chakrabati 博士在 Max 的 Gary Lewin 教授实验室的显微镜下
德尔布吕克中心。 [Katharina Bohm, Max Delbrück Center]研究小组还发现证据表明 Elkin1 可能在疼痛机械刺激的传递中发挥作用。 Lewin 说：“如果这一点得到证实，我们不仅会发现在正常触觉感知中发挥不可或缺作用的第二个离子通道，而且还将成为治疗慢性疼痛的新潜在靶标。”

2024-02-29 21:11:33
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