神经奖赏通路中“隐藏的”性别差异为改善精神病治疗提供了机会

A 新的研究 神经科学杂志 发现了驱动奖赏相关行为的分子通路中潜在的性别差异。具体而言，该研究发现男性和女性在加强与奖赏信号有关的两个大脑区域（海马体和伏隔核）之间的联系方面存在差异和相似之处。

男性和女性都患有与这些途径有关的疾病，如抑郁症和药物滥用。然而，这些疾病的表现和患病率在两性之间可能有所不同，某些标准治疗对男性或女性平均更有效。这篇新论文的发现鼓励进一步研究，以确定作者发现的分子差异是否可能导致疾病进展或药物反应的差异，这最终可能导致更有效的精神健康障碍治疗方法。

尽管这种情况正在改变，但从历史上看，对男性受试者（无论是人类还是动物模型）的研究要多得多，因此“我们对女性大脑以及男女大脑之间的差异知之甚少，”马里兰大学巴尔的摩分校 (UMBC) 生物科学助理教授、新论文的资深作者塔拉·勒盖茨 (Tara LeGates) 表示。她看到考虑性别差异的研究小组数量有所增加，并希望他们的工作将继续产生可行的结果，从而改善患者的治疗效果。

莱盖特斯 之前的工作 用过的 光遗传学，研究人员可以选择性地用光刺激特定的神经元，以证明加强大脑两个区域（海马体和伏隔核）之间的联系对小鼠有益。海马体最出名的是它在记忆和学习以及情绪反应中的作用。伏隔核是一个“关键的奖励中心，它整合来自不同大脑区域的信息来驱动目标导向行为”，LeGates 解释道。

LeGates 指出，海马-伏隔核通路也存在于人类中，并以与小鼠相同的方式参与奖励过程，这使得这项研究具有很高的可转化性，可以用于人类研究。

令人惊讶的性别差异

研究人员利用电生理学，即在显微镜下观察活细胞对其他大脑区域刺激的反应，得出了关于男性和女性如何加强海马体和伏隔核之间联系的结论。

LeGates 和主要作者 Ashley Copenhaver（LeGates 研究小组的博士候选人）发现，雌雄小鼠都依赖于激活一种特殊的激酶蛋白 CAMKII 来促进奖赏相关行为。雌雄小鼠都不需要多巴胺激活，这令人惊讶，因为多巴胺通常参与奖赏相关信号传导。

神经递质受体 NMDA 也常参与奖赏通路和加强大脑区域之间的联系。研究人员发现，雄性小鼠使用 NMDA 受体来加强海马体和伏隔核之间的联系，而雌性小鼠则没有。相反，雌性小鼠使用不同的钙离子通道和雌激素受体。

“我们真的很惊讶地发现这种性别差异，”Copenhaver 说。由于人们普遍认为 NMDA 受体通路在起作用，“这真的很有趣，不仅雄性和雌性使用不同的机制，而且其中一种使用这种 NMDA 受体依赖性机制，而雌性则没有，”Copenhaver 说。“他们使用另一种非典型通路——这些替代钙离子通道。我们完全没有想到这一点。”

揭示这些差异和相似之处是真正改变患者医疗保健的重要一步。

“如果你想了解易感性并开发更好的治疗方法，你必须了解这些突触的机制，”LeGates 说。“你必须了解发生了什么，你必须了解每种性别的情况。”

采用新方法取得更好成果

20 世纪 90 年代初，法律规定人类研究必须包括男性和女性，但直到 2015 年，美国国立卫生研究院才 政策 动物研究（经常被用来证明进一步的人类研究）也必须包括两性。因此，关于男性和女性生理学差异的问题仍有很多悬而未决的问题，也有很多机会做出具有重大生物医学影响的贡献。

在马里兰大学医学院攻读博士后期间，勒盖茨对研究大脑功能的性别差异产生了浓厚的兴趣。勒盖茨说：“我认为，进行性别差异研究的一个问题是，你试图使用已经针对雄性动物进行了优化的方法，而当它在雌性动物身上不起作用时，人们就会觉得‘哦，这不可靠’。但如果测试针对雄性动物进行了优化，而雌性动物却没有，那该怎么办呢？” 那是 为什么它们对女性不起作用？”

“我希望继续探索这一点，欣赏男性和女性的差异，而不是试图将他们强加到完全相同的范式中，”她补充道。“也许我们需要提出新的范式和研究它们的新方法。”