最近发表在期刊上的一项研究 自然医学 研究表明，针对视网膜中的衰老细胞可以成为治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）的持久疾病缓解疗法。
视网膜血管化以支持视觉的更高能量需求。 因此，神经视网膜和相关血管很容易受到代谢紊乱的影响，就像糖尿病视网膜病变 (DR) 一样。 DR 各个阶段的血视网膜屏障破坏会导致 DME，其中血浆和蛋白质外渗到视网膜内和视网膜下空间，导致肿胀和视力丧失。
当前 DME 的标准护理包括抗血管内皮生长因子 (VEGF) 药物，可减少黄斑水肿并提高视力。 然而，大多数患者的治疗反应仍然不够理想，其有效性随着时间的推移而减弱。 此外，皮质类固醇虽然能有效减轻水肿，但也会增加眼压。 探索更安全、持久、改善疾病的 DME 替代疗法可以使患者受益。
学习： 糖尿病黄斑水肿细胞衰老的治疗靶向：临床前和 1 期试验结果，图片来源：Anukool Manoton / Shutterstock
研究和结果
在本研究中，研究人员研究了衰老细胞如何促进 DME。 首先，他们估计了 DME 患者玻璃体中典型衰老相关分泌表型 (SASP) 因子的水平。 这表明，相对于患有非血管病变的对照组，DME 患者的白细胞介素 (IL)-6、IL-8 和纤溶酶原激活剂抑制剂 1 (PAI1) 水平有所增加。
此外，与年龄和性别匹配的非糖尿病对照视网膜相比，DME 患者死后视网膜矢状切片中 p16INK4A（一种与衰老相关的细胞周期调节剂）的表达。 使用 DME 后，在视网膜内层、脉络膜层和视网膜布鲁赫膜中观察到 p16INK4A 表达增加。 p16INK4A 表达仅限于疑似疾病活动区域。
接下来，研究人员检查了链脲佐菌素 (STZ) 诱导的糖尿病小鼠和大鼠视网膜的批量 RNA 测序 (RNA-seq) 数据集。 与对照组相比，STZ 治疗动物的细胞衰老基因和 SASP 呈正相关。 为了提高分辨率，他们评估了 STZ 诱导的糖尿病小鼠的单细胞 RNA 序列 (scRNA-seq) 数据集。
与非糖尿病对照相比，视锥细胞、内皮细胞 (EC) 和米勒胶质细胞是转录扰动最严重的群体。 EC 的子聚类揭示了三个不同的子聚类 (EC1 – EC3)。 EC2 在糖尿病视网膜中占主导地位，并且富含与糖尿病血管并发症相关的基因以及参与调节 EC 和其他细胞类型细胞衰老的基因。
进一步的实验表明，视网膜中衰老的内皮细胞损害了屏障功能。 接下来，评估高血糖是否会引发 DME 的衰老表型。 将人视网膜微血管 EC (HRMEC) 暴露于含有高 D-葡萄糖 (HG) 或等渗对照对映体 (CTR) 的介质中。 HG 暴露五周后，整体细胞增殖减少了 25%，并且与 CTR 相比，具有衰老相关标记的细胞增加了三倍。
在 HG 处理的 HRMEC 中诱导了 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL2) 和 BCL-xL 等抗凋亡蛋白。 此外，研究人员测试了靶向 BCL-xL 是否可以改善糖尿病视网膜的屏障功能。 在 STZ 治疗后八周和九周，对糖尿病小鼠进行玻璃体内注射小分子抑制剂 UBX1967。 这显着降低了糖尿病 10 周时 BCL-xL 和 PAI1 的蛋白质水平。
视网膜 BCL2 水平未改变，而炎症 SASP 因子的转录水平显着降低。 值得注意的是，UBX1967 治疗使视网膜血管通透性降低了 40% 至 50%。 此外，全视野暗视视网膜电图显示UBX1967治疗改善了视网膜功能。 研究人员开发了 UBX1325，一种具有衰老特性的磷酸盐前药，作为候选治疗药物。
UBX0601（UBX1325 的活性分子）在衰老 HRMEC 中证实了 BCL-xL 靶标参与。 研究人员指出，通过抑制 BCL-xL 启动细胞凋亡需要存在衰老细胞。 在健康视网膜中，BCL-xL 抑制不会发生细胞凋亡。 与媒介物治疗对照组相比，UBX1325 还降低了 STZ 模型中的视网膜血管通透性（40% – 50%）。
接下来，团队在晚期 DME 或新生血管患者中进行了 UBX1325 的 1 期安全性和耐受性试验 年龄相关性黄斑变性 对于他们来说，抗 VEGF 治疗不再有益。 玻璃体内注射 UBX1325 耐受性良好，没有炎症报告。 然而，观察到一些治疗引起的不良事件（TEAE）被认为与 UBX1325 无关。
在接受较高剂量的患者中更有可能观察到 TEAE，这被认为是由于其潜在疾病所致。 初步安全性评估表明UBX1325可以进入后期临床研究。 UBX1325 和 UBX0601 的血浆水平低于定量下限。 在 DME 患者中，单次注射即可改善视力。 较高的 UBX1325 剂量减少了中心子区域的厚度。
结论
总之，这些发现表明，治疗性清除衰老细胞可能会导致 DME 患者视觉功能的长期改善。 玻璃体内注射 BCL-xL 抑制剂可消除衰老的 EC，从而减少局部炎症并改善屏障功能，最终增强视觉功能。 功效 数据表明视力改善至少可持续六个月。
期刊参考：
- Crespo-Garcia S、Fournier F、Diaz-Marin R 等。 糖尿病黄斑水肿细胞衰老的治疗靶向：临床前和 1 期试验结果。 夜晚与2024 年，DOI：10.1038/s41591-024-02802-4， https://www.nature.com/articles/s41591-024-02802-4
2024-02-09 04:53:00
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#针对衰老细胞的新疗法可以持久缓解糖尿病性黄斑水肿
