骨髓移植革命 – 大西洋月刊

2021 年秋天，加布里埃尔·阿里亚斯 (Gabriel Arias) 感觉自己的身体正在“从内部腐烂”。 他被诊断出患有急性髓性白血病，这是一种恶性血癌，医生在活检当天就让他住院。 对于像他这样的病例，理想的治疗方法是移植。 阿里亚斯的易患癌症的血细胞需要被摧毁，并用从与他生物学匹配的捐赠者的骨髓或血液中取出的健康血细胞代替。 幸运的是，医生在志愿者捐赠者登记处找到了他的匹配对象——一名来自波兰的男子​​。 不幸的是，阿里亚斯在全世界的单场比赛已经无法捐赠了。

在过去，移植之路可能就此结束，但医学进步极大地扩大了像阿里亚斯这样的患者的捐赠者库。 有了正确的药物，阿里亚斯现在可以从他的兄弟那里获得部分匹配的移植，或者，正如他最终选择的那样，他可以参加一项临床试验，其中他的捐赠者将是一个陌生人，他只分享了骨骼中使用的 10 个标记中的 8 个。 – 骨髓移植。 在这种宽松的标准下，阿里亚斯的登记匹配数从 1 倍增加到 200 多个。非营利组织 NMDP 的首席医疗官 Steve Devine 表示：“这确实改变了游戏规则。”使用不匹配的捐赠者。 如今，痛苦地寻找匹配的捐赠者基本上已经成为过去。

推动这一突破的药物实际上非常古老。 环磷酰胺最初于 20 世纪 50 年代开发用于化疗。 五十年后， 约翰·霍普金斯大学的研究人员开始 研究是否可以重新利用它来预防骨髓移植中一种常见的、有时甚至致命的并发症，即移植物抗宿主病，在这种疾病中，供体的白细胞（形成受体的新免疫系统）会像异物一样攻击身体的其他部位。 捐赠者和接受者之间的不匹配越大，这种情况发生的可能性就越大。 环磷酰胺对抗移植物抗宿主病的效果惊人：该药物可将急性和严重并发症的发生率降低 80% 以上。

据 NMDP 称，环磷酰胺现在使比以往任何时候都多的患者能够接受骨髓移植——去年超过 7,000 例。 (骨髓移植 尽管许多此类手术现在使用从血液而不是骨髓中收集的细胞，但仍用作总称术语，无需手术即可完成。 更准确地说，这两个版本也被称为造血或血液干细胞移植。）约翰·霍普金斯大学的肿瘤学家 Ephraim Fuc​​hs 告诉我，该领域基本上已经克服了供体匹配的问题，这是移植的一个主要障碍。 福克斯不记得上次患者因找不到捐赠者而未能进行造血干细胞移植是什么时候了。

环磷酰胺的效果并不明显。 “我只是要坦白，”迪瓦恩告诉我。 “早在 2003 年和 2005 年，我就觉得这太疯狂了。” 该药物源自芥子气的近亲，已知对多种血细胞具有剧毒。 事实上，医生很早就在移植前用它来杀死患者患病的骨髓。 当新的供体细胞仍然珍贵且数量很少时，为什么要在移植后给予这种药物呢？ 它违背了某种逻辑。

但早在 20 世纪 60 年代，研究人员就注意到移植后高剂量的环磷酰胺可以预防小鼠的移植物抗宿主病，即使他们不知道原因。 在接下来的几十年里，在实验室工作的科学家们了解到，环磷酰胺并没有对血液进行地毯式轰炸。 它实际上保留了对成功移植最重要的干细胞。 （血液干细胞分化成患者需要的所有类型的红细胞和白细胞。）为什么环磷酰胺对移植物抗宿主病如此有效仍不清楚，但该药物似乎也 选择性杀死 白细胞在疾病中活跃，同时 放过那些 抑制免疫系统。

到了 20 世纪 90 年代末，医生们明显意识到需要扩大捐赠者的搜寻范围。 当供体和受体共享相同的标记时，骨髓移植是最成功的，称为 人类白细胞抗原，这是我们的细胞用来区分自我和异己的蛋白质标签。 我们从父母那里继承了 HLA 标记，因此兄弟姐妹大约有四分之一的机会完全匹配。 然而，随着 20 世纪家庭规模的缩小，兄弟姐妹相配的可能性也随之下降。 NMDP 等捐助登记机构的创建是为了填补这一空白，尽管并不完美。

医生们很快开始联合起来，利用仅在医院工作的家庭成员。 单倍体，或半匹配，这意味着他们在 10 个 HLA 标记中至少有 5 个是相同的。 每个孩子都是父母的一半匹配，每个父母都是孩子的一半匹配； 兄弟姐妹也有 50% 的机会半匹配。 但当医生第一次尝试这些移植时，“结果很糟糕”，约翰·霍普金斯大学的肿瘤学家利奥·卢兹尼克告诉我。 患者的移植物抗宿主病发生率高得惊人，超过一半的人在三年内死亡。

根据实验室的研究结果，卢兹尼克、福克斯和约翰·霍普金斯大学的其他同事想知道移植后环磷酰胺是否有帮助。 卢兹尼克说，制造它的制药公司对资助任何研究不感兴趣，因为“它是一种古老的、非常便宜的药物。”然而，在政府的资助下，该团队能够证明环磷酰胺具有移植物抗移植物的比率。疾病 与匹配的兄弟姐妹移植物一样低。 到 2000 年代末，半配家庭成员的移植手术已成为常态。

尽管如此，并不是每个患者都有可以捐赠的兄弟姐妹、父母或孩子。 医生开始怀疑环磷酰胺是否也适用于无关的捐赠者。 如果 10 个标记中只需匹配 8 个，那么几乎每个人都会找到捐赠者，甚至是多个捐赠者。 这对于混血或非欧洲血统的患者尤其重要，他们很难找到无关的捐献者，因为这些背景的人在登记捐献者中所占的比例较小，而且他们可以携带更多样化的 HLA 标记。 三分之二的白人 可以找到完全匹配的登记捐献者，但美国黑人的这一数字下降到 23%，亚裔或太平洋岛民的这一数字下降到 41%。

阿米莉亚·约翰逊 (Amelia Johnson) 有一半印度血统和一半黑人血统，她是 2022 年临床试验中第一批从不匹配的无关捐赠者那里接受移植的孩子之一。她的妈妈 Salome Sookdieopersad 记得有人告诉她，“你们需要开始招募骨髓捐赠者可以帮助增加你的机会。” 当这仍然不是理想的匹配时，Sookdieopersad 准备向她的女儿捐赠作为半匹配。 但后来阿米莉亚获得了参加临床试验的机会，他们决定接受它。 使用不匹配的无关捐赠者进行移植 已经在成年人身上进行了试验——这是阿里亚斯的试验——而且它们还提供了其他潜在的好处。 例如，年轻的捐赠者拥有更年轻的细胞，这些细胞的表现 明显更好 比年长的人。 阿米莉亚最终确实患上了移植物抗宿主病。 环磷酰胺可以降低风险，但不能降低到零。 尽管如此，为了挽救她的生命，移植手术还是必要的，她的妈妈指出，无论捐赠者的类型如何，一些风险都是不可避免的：阿米莉亚的一位朋友即使拥有完全匹配的捐赠者，也会出现移植物抗宿主病。 医生成功治疗了阿米莉亚的并发症，她于去年八月重返学校。 她参与的儿科试验是 正在进行的。

在成人中，哪里 更多数据 可用时，医生已经开始使用不匹配、不相关的捐赠者。 在这个和半匹配的家庭成员之间，曾经可能拥有零捐赠者的患者现在发现自己有多种可能性。 医生也可以更加挑剔：例如，他们可以选择最年轻的捐赠者，或者根据血型等特征进行匹配。 更大的捐赠者群体还可以防止像阿里亚斯那样的情况，即几年前注册的单一匹配捐赠者不再可用，这种情况经常发生。 环磷酰胺现在也常规用于匹配移植，因为它进一步降低了移植物抗宿主病的风险。

在试验中，阿里亚斯的不匹配的无关捐赠者是一位居住在美国某地的匿名 22 岁男子。 当我和阿里亚斯上个月交谈时，距离他的移植已经过去了几乎整整两年。 他没有癌症了。 他和他的妻子刚刚迎来了一个女婴。 如果没有移植手术、没有捐赠者、没有经过巧妙改造的 70 年前的药物，这一切都不可能实现。