April，第一位接受基因治疗治愈耳聋的女孩 | 健康与保健

在他们的第二个女儿阿布里尔出生几个月后，丹尼尔和玛丽亚·蒙塔尼亚决定进行越来越吵闹的实验。他们先是关上门，然后猛地关上门，大声播放音乐，毫无预警地戳破气球。但他们的女儿甚至没有退缩，这让她的姐姐玛丽亚感到惊讶，她每次都会被吓一跳。一段时间后，在 2023 年 11 月，医生证实女孩几乎听不见，而且听力损失会加剧。他们被告知，罪魁祸首是一种罕见的基因突变，它影响了声音到达大脑所必需的基因。

April 15 个月大。她扎着马尾辫，目光坚定，走路时总是一副坚定的样子。你必须非常仔细地观察才能发现，她对你的声音没有反应，只对眼神交流有反应。六个月大时，她就能牙牙学语地说“爸爸”和“妈妈”，但不久后她就突然不说话了。父母很惊讶，因为没有这种家族病史。但医生告诉他们，他们每个人都有这种基因的突变副本，他们的女儿从他们每个人身上都遗传了一种基因，所以她患上了这种疾病。她有 25% 的机会会把这种基因遗传给别人。

在这些情况下，生命的头两年至关重要。这是干预的机会之窗，并确保孩子不会出现语言发育迟缓。在此之后，大脑中负责听觉的区域不会受到任何刺激，往往会专注于另一项任务，通常是视觉。到目前为止，通常的治疗方法是人工耳蜗，这是一种安装在内耳中的装置，可以缓解听力损失，但不能治愈它。

确诊后，阿布里尔的父亲丹尼尔·埃尔南德斯（Daniel Hernández）开始上网搜索。他今年 39 岁，是埃斯特雷马杜拉的一名销售员。他发现了中国一项临床试验的结果，在该试验中，几名出生时就失聪的儿童在接受一种新的基因疗法治疗后恢复了听力，甚至能够说话。当他得知西班牙也将开展类似的试验时，他和妻子都毫不怀疑。

“我们知道我们必须这么做，尽管我们很害怕，但这是一个独特的机会，”来自埃斯特雷马杜拉的 37 岁技术建筑师玛丽亚·蒙塔尼亚几天前在潘普洛纳纳瓦拉大学医院（CUN）的耳鼻喉科病房等待女儿出听力测试结果时回忆道。

人类的耳朵是我们经常忽视的一个奇迹。声波到达耳朵，被几块微小的骨头放大，然后穿透内耳，内耳中有几毫升的水样液体，称为内淋巴液。耳蜗内部是一个类似于蜗牛壳的螺旋结构，里面有成千上万个毛细胞浸泡在这种液体中，用它们的毛收集声波，并将其转化为化学信号，然后传递给第一个神经元。大脑就在那一刻听到声音；这一切都发生在几分之一秒内。

拉奎尔·曼里克纳瓦拉医院的耳鼻喉科专家将这一过程描述为一排多米诺骨牌，一块接一块地倒下。在阿布里尔的病例中，每块骨牌之间都有间隙，因此声音永远不会到达大脑。这个间隙是由于基因突变造成的 奥托夫 这会阻止其产生耳蜗蛋白，而耳蜗蛋白是内耳细胞与大脑沟通所必需的蛋白质。

5 月 2 日，CUN 的医生给 Abril 注射了镇静剂，在她的右耳后面做了一个小切口。切口大小比小指指甲还小，目的是到达耳蜗，然后插入导管，通过导管注射由美国 Regeneron 公司开发的新基因疗法 DB-OTO。该疗法包含包装在无害腺病毒中的正确基因版本。这些病毒进入耳朵的毛细胞并释放其遗传负荷，有可能恢复听力。恢复速度非常快，患者第二天就可以出院。

阿布里尔是西班牙首位接受临床试验治疗的儿童，英国和美国也正在进行这项临床试验，该试验正在评估这种实验性疗法的安全性和有效性。在英国，18 个月大的聋哑女孩奥帕尔几乎完全恢复了听力。在美国，在另一项类似的试验中，12 岁的男孩艾萨姆接受了治疗并成功恢复了听力，尽管他的医生向《国家报》解释说，他可能无法学会说话。中国在非常相似的疗法方面处于领先地位，去年年底，六名儿童接受了这种疗法，取得了非凡的效果。

4 月份医生还没有发现任何听力损失的迹象。这并不令人担忧，因为最初的迹象可能在手术后六个月才会出现。“我们正在把缺失的多米诺骨牌放到位，但现在它必须开始发挥作用，这需要时间。但我们充满希望，因为来自中国的团队 已发表 “我们已经取得了成果，并且看到了良好的反响，”曼里克坦言。

他的父亲曼努埃尔是纳瓦拉医院耳鼻喉科主任。“我们正面临针对此类耳聋的首个治愈性治疗；到目前为止，所有治疗都是姑息性的，”他说。这位 66 岁的医生是西班牙人工耳蜗植入领域的先驱，他认为这是迈向不久的将来的第一步，届时此类耳聋和其他先天性耳聋可以通过基因疗法逆转，而无需其他干预。

潘普洛纳医院希望在试验中治疗另外四名分别为一岁、八岁、十岁和十六岁的儿童。负责该试验的耳鼻喉科专家 Rubén Polo 解释说，本周三，马德里 Ramón y Cajal 医院还为一名两岁女孩进行了手术。还有第三个中心，即加那利群岛拉斯帕尔马斯的妇幼大学医院，正在等待患者。“通过这种类型的治疗，干预越早进行，听力恢复得就越好，因此听觉大脑皮层的发展也越好。如果大脑皮层没有发育，无论听力恢复多少，语言都无法发展，”他强调道。

拉蒙-卡哈尔研究所的遗传学家伊格纳西奥·德尔·卡斯蒂略 (Ignacio del Castillo) 是这些新疗法研发的关键科学家之一。20 年前，这位研究人员开始研究 奥托夫 导致先天性耳聋的基因突变，并试图了解其发生率。在所有先天性耳聋中，每千名新生儿中就有两名患有这种疾病，其中 奥托夫 这类基因占 3%。德尔卡斯蒂略发现了几种基因突变，尤其是一种起源于西班牙，并从那里传播到古巴、阿根廷、哥伦比亚，可能还有其他拉丁美洲国家。这种突变影响到每 100,000 名新生儿中的大约 4 名，发生率比其他国家高出四倍。

德尔卡斯蒂略曾见过坎塔布里亚的一整个家族，他们世世代代都受到这种耳聋的影响。“想象一下，如果这些家庭中的一些人相信科学，”她在电话中解释道，“我们有两个 12 岁的女孩拒绝在双耳植入人工耳蜗，因为她们希望有一天基因疗法能治愈至少其中一只耳朵。”“这两个女孩正在等待治疗，很可能会从中受益，”她强调道。德尔卡斯蒂略认为，中国听力阈值的恢复“令人惊叹”。她警告说，唯一未知的是治疗效果能持续多久。

乔纳森·惠顿Regeneron 的首席执行官解释说，目前所有患者都将在一只耳朵接受治疗。如果初步确认成功，并且调整了正确的剂量，则将治疗另一只耳朵，前提是之前没有进行过人工耳蜗植入。“我们打算在明年年底提交申请，以获得批准，”这位自 2016 年以来一直参与该项目的听力学家解释说。与此同时，该公司已经在研究针对更常见的遗传性耳聋（例如缺乏连接蛋白）的类似疗法。

阿布里尔的父亲丹尼尔知道，如果一切顺利，他的女儿不会记得这一切。如今，他和妻子对任何变化都非常关注，有时他们打电话给女儿时，他们会认为女儿听到了这些变化。但医生告诉他们，他们不会注意到任何事情；只有他们先通过测量到达大脑的电脉冲的测试，才能知道阿布里尔已经能听到声音了。“明天我们会告诉她自出生以来发生了什么，这样她就会知道了。目前我们已经在预期的时间范围内，我们必须耐心等待，”丹尼尔总结道。

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