Zodasiran 对高脂血症的基因沉默益处

法国里昂——佐达西兰（原名 ARO-ANG3）是一种靶向肝脏蛋白生成的药物，据其称，这种药物可显著降低接受最佳他汀类药物治疗且病情稳定的混合型高脂血症患者的甘油三酯和一系列脂蛋白水平 ARCHES-2 研究调查员。

针对肝细胞的小干扰（si）RNA 旨在抑制 ANGPTL3 基因。

纽约市西奈山医疗系统代谢和脂质主任、医学博士 Robert S. Rosenson 表示：“ARCHES-2 试验中观察到的血清脂质和脂蛋白的降低以及良好的安全性，支持了 zodasiran 在治疗甘油三酯升高患者的残留动脉粥样硬化性心血管疾病方面的潜力。”

他在 2024 年欧洲动脉粥样硬化学会 (EAS) 会议上报告研究结果时表示：“这些数据支持在 3 期项目中进一步开发 zodasiran，包括一项心血管结果试验。” 同步出版 在 新英格兰医学杂志。

ANGPTL3 蛋白通过抑制脂蛋白和内皮脂肪酶来调节代谢。功能丧失的变体已被证实可增加脂肪酶活性，从而降低脂质水平和动脉粥样硬化性心血管疾病的风险，且没有明显的副作用。

会议联合主席、INSERM Unit UMR 1011 主任 Bart Staels 博士表示，这些数据“非常有趣且引人注目”，该实验室在法国里尔巴斯德研究所和里尔大学设有实验室。

他说道，“根据我们目前的知识，甘油三酯、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇、残留胆固醇和载脂蛋白B等的综合降低应该能够显著降低混合性血脂异常患者的心血管风险”。

“此外，即使在最后一次治疗 24 周后，这种下降趋势仍然有效，”未参与这项研究的斯塔尔斯表示。

减少肝脏脂肪

他说，使用佐达西兰后肝脏脂肪含量的降低“也非常有趣”，并且“增加了对代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病产生积极影响的可能性”。

尽管该试验“并非旨在测试降低冠状动脉疾病风险的功效”，但证据表明“冠状动脉疾病事件减少”，麻省总医院和波士顿哈佛医学院心脏病科的医学博士 Pradeep Natarajan 在一篇论文中写道 随附社论。

然而，zodasiran 和其他基于 siRNA 的疗法所取得的进展“凸显了研究不同人群的重要性，因为特殊等位基因在不同种族和民族群体中的流行程度不同，”他指出。

“越来越多的大规模、有意多样化的生物库，如美国国立卫生研究院 我们所有人的研究计划，使得以前所未有的规模对这些特殊等位基因进行关键性搜索成为可能，”纳塔拉詹解释道。“包容性的人类基因研究使我们所有人都受益。”

早期的第 2 阶段 网关 学习 显示 zodasiran 可显著降低纯合家族性高胆固醇血症患者的 LDL 胆固醇水平 44%-48.1%，具体降低幅度取决于所给剂量。

ARCHES-2 第 2b 期试验涉及混合性高脂血症患者，其空腹甘油三酯水平为 150-499 mg/dL，LDL 胆固醇水平≥ 70 mg/dL 或非高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇水平≥ 100 mg/dL。他们还正在接受稳定的最佳他汀类药物治疗。

经过长达 6 周的磨合期后，参与者被随机分配到 50 毫克、100 毫克或 200 毫克的 zodasiran 或安慰剂组，并在基线和第 12 周注射。主要终点是从基线到第 24 周的甘油三酯水平的百分比变化。

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在随机分配到延伸研究的204名患者中，47%为女性，96%为白种人，平均年龄为61岁，平均体重指数为33。Rosenson报告称，2型糖尿病患者的比例存在“不平衡”，治疗组中的比例从37%到49%不等。

正如预期的那样，三种剂量的 zodasiran 均与 ANGPTL3 水平相对于基线的“大幅和持久”降低有关，与安慰剂相比，24 周时的最小二乘均值差异为：50 毫克剂量为 54%，100 毫克剂量为 70%，200 毫克剂量为 74%，并且到 36 周时基本保持不变。

这些降低反映在甘油三酯从基线开始的剂量依赖性降低中，与安慰剂相比，24 周时最小二乘均值差异为：50 毫克剂量组降低 51%，100 毫克剂量组降低 57%，200 毫克剂量组降低 63%（磷 < .0001），同样保留至 36 周。

残留胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白 B 水平也出现了类似的下降，尽管下降的一致性较低，且不太可能持续到 36 周。

在基线时肝脂肪变性超过 8% 的 61 名患者中，与安慰剂相比，zodasiran 在第 24 周时肝脏脂肪中位减少量为：50 毫克剂量组减少 10%，100 毫克剂量组减少 16%，200 毫克剂量组减少 27%。

对于接受 zodasiran 治疗的患者，第 24 周时 HDL 胆固醇水平下降幅度为 12.0% 至 24.5%，并且“与阻断内皮脂肪酶的机制一致， [they] 报告显示脂蛋白 a 非剂量依赖性降低 7.0% 至 20.0%，”Rosenson 说道。

他报告说，“对于该人群而言，安全性结果符合预期”，并且“血小板浓度没有变化”且 A1c 水平变化“很小”。

除了安慰剂组有一例死亡外，0%-10% 的出现严重不良事件的患者要么康复，要么问题得到解决。总体而言，zodasiran 具有“良好的安全性”，并且“所有治疗引起的不良事件都是可控的”，Rosenson 说。