与寒冷疼痛反应有关的蛋白质被提议作为治疗靶点

密歇根大学研究人员对小鼠进行的一项研究发现了一种名为 GluK2（谷氨酸离子型受体红藻氨酸亚基 2）的蛋白质，它使哺乳动物能够感知寒冷。 这一发现有助于弥合感觉生物学领域长期存在的知识空白，并可以让科学家们解开我们在冬天如何感知和遭受寒冷的影响，并有可能更好地理解为什么一些患者在特定疾病条件下经历不同的寒冷。 结果还表明 GluK2 是冷痛的潜在治疗靶点。

研究负责人 Shawn 表示：“GluK2 作为哺乳动物冷传感器的这一发现，为更好地理解为什么人类会对寒冷产生痛苦反应开辟了新途径，甚至可能为治疗冷感过度刺激的患者的疼痛提供了潜在的治疗靶点。”徐博士，密歇根大学生命科学研究所教授。 徐是该团队发表论文的高级作者 自然神经科学标题为“红藻氨酸受体 GluK2 介导小鼠的冷感”，他们总结道：“在当前的研究中，通过表征 GluK2 KO 小鼠，我们提供了多种证据，揭示了 GluK2 在冷感知中的关键作用。 我们的结果表明，GluK2 介导小鼠的冷感觉，支持 GluK2 作为冷传感器。”

作者表示，温度“对地球上所​​有生物的生命有着深远的影响”。 他们继续说道：“为了生存和适应不断变化的环境，动物和人类进化出了一种专门的体感系统来检测环境中的温度变化，从而相应地调整它们的行为和生理机能。”

然而，虽然检测冷、暖和热温度的热传感器都已被广泛表征，但人们对那些检测冷温度的热传感器知之甚少。 “该领域在 20 多年前就开始发现这些温度传感器，并发现了一种名为 TRPV1 的热敏蛋白，”神经科学家 Xu 说。 “各种研究发现蛋白质能够感知热、暖、甚至冷的温度，但我们无法确认是什么能够感知低于 60 华氏度的温度。”

作者进一步解释说，“虽然一些候选通道，特别是那些热敏 TRP 通道，已被提议作为冷传感器，但它们在体内介导体感神经元冷感知方面的作用尚未得到验证。 因此，冷传感器的分子特性仍然难以捉摸，导致我们对热传感的理解存在知识空白。”

在一个 2019年学习徐实验室的研究人员发现了第一个冷感受体蛋白 秀丽隐杆线虫一种毫米长的蠕虫，实验室将其作为理解感官反应的模型系统进行研究。 编码的基因 线虫 GluK2 蛋白在包括小鼠和人类在内的许多物种中在进化上是保守的，因此这一发现为验证 GluK2 作为哺乳动物的冷传感器提供了一个起点。

来自生命科学研究所和密西根大学文学、科学与艺术学院的研究人员在缺少 GluK2 基因、因此无法产生任何 GluK2 蛋白的小鼠中测试了他们的假设。 “……我们对缺乏红藻氨酸型谷氨酸受体 GluK2 的小鼠进行了表征，GluK2 是 秀丽隐杆线虫 冷传感器 GLR-3，”他们写道。 通过一系列实验来测试动物对温度和其他机械刺激的行为反应，研究人员发现小鼠对热、暖和冷的温度反应正常，但对有害的寒冷没有反应。 科学家们指出，“虽然 GluK2 基因敲除小鼠对热和机械刺激有正常反应，但它们在感知寒冷方面表现出特定的缺陷，但在感知低温方面却没有。” 他们还证实，从背根神经节 (DRG) 神经元中选择性删除 GluK2 会导致类似的冷感表型，“……表明 GluK2 在 DRG 神经元中发挥介导冷感的作用。”

GluK2 主要存在于大脑的神经元上，在那里它接收化学信号以促进神经元之间的通信。 但它也在周围神经系统（大脑和脊髓之外）的感觉神经元中表达。 研究小组总结道：“我们的研究结果发现，GluK2（一种红藻氨酸受体，以在中枢神经系统中传递化学突触信号而闻名）具有意想不到的功能，可以感知周围的寒冷温度。”

“我们现在知道，这种蛋白质在周围神经系统中发挥着完全不同的功能，它处理温度信号而不是化学信号来感知寒冷，”密歇根大学分子、细胞和发育生物学副教授 Bo Duan 博士说。该研究的资深作者。

虽然 GluK2 因其在大脑中的作用而闻名，但 Xu 推测这种温度传感作用可能是该蛋白质的最初用途之一。 GluK2 基因在整个进化树上都有亲戚，可以一直追溯到单细胞细菌。
“细菌没有大脑，那么它为什么会进化出一种从其他神经元接收化学信号的方式呢？” 徐说，他也是密歇根大学医学院分子和综合生理学教授。 “但它非常需要感知周围的环境，也许还需要感知温度和化学物质。 因此，我认为温度传感可能是一种古老的功能，至少对于其中一些谷氨酸受体来说是这样，随着生物体进化出更复杂的神经系统，它最终被采用。”

作者进一步指出，“与热敏TRP通道不同，GluK2的同源物存在于脊椎动物和无脊椎动物物种中，而且重要的是，它们至少在体外都可以充当冷传感器。 因此，我们认为 GluK2 代表了一类古老的进化保守的热传感器。”

徐认为，除了填补温度传感难题的空白之外，这一新发现还可能对人类健康和福祉产生影响。 例如，接受化疗的癌症患者经常会经历寒冷的痛苦反应。 Xu 说：“GluK2 作为哺乳动物冷传感器的这一发现，为更好地理解为什么人类会对寒冷产生痛苦反应开辟了新的途径，甚至可能为治疗冷感过度刺激的患者的疼痛提供了一个潜在的治疗靶点。”

作者在论文中进一步指出，“暴露于寒冷，尤其是慢性寒冷，会导致组织损伤并引起疼痛。 寒冷引起的疼痛代表着严重的健康状况。 目前，尚无有效治疗冷痛的方法。 我们的研究将 GluK2 确定为开发治疗冷痛疗法的新药物靶点。”

2024-03-12 17:08:05
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